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Les sulfamides - PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES

la médecine

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Les sulfamides

Ce sont des molécules comprenant une fonction sulfone-amide.



sulfamides.jpg

Définition

Ce sont des antibactériens de synthèse, à action bactériostatique, qui agissent par analogie structurale avec l'acide para-amino-benzoïque et inhibent la voie des folates, donc la synthèse des acides nucléiques. Ils sont donc actifs sous forme acide (analogie avec un acide carboxylique).

Ce sont des acides faibles dont la forme non-ionisée est liposoluble, ce qui leur confère une bonne capacité d'absorption, mais une mauvaise diffusabilité : ce sont des produits à action extracellulaire. Par ailleurs, ils sont largement excrétés par voie urinaire sous leur forme active.

Ils subissent de nombreux phénomènes de résistance acquise, mais sont globalement bien tolérés, d'où leur utilisation pour les espèces sensibles (Equidés, Lapins)

Leur toxicité est faible et principalement liée à la formation de cristaux lorsqu'ils sont présents à de fortes concentrations dans les urines, en particulier chez les animaux mal hydratés.

Classification

Sulfamides à action locale

Sulfanamides, sulfacétamide, sulfapyridine…

Sulfamides à action générale

Sulfadiazine, sulfadimérazine, sulfadiméthoxine…

Sulfamides à action urinaire

Sulfaméthoxazole, sulfaméthizol…

Sulfamides à action digestive

Sulfaguanidine, phtalyl-sulfathiazole

Il existe aussi des sulfamides à action anti-coccidienne.

Propriétés physico-chimiques

Ce sont des composés amphotères : l'amine aromatique est faiblement basique et l'amide sulfonée est (à la différence des amides non-substituées, qui sont neutres) faiblement acide.

Cependant le caractère basique ne s'exprime pas car il est étouffé par le caractère d'acide faible de l'amide sulfonée, donc le comportement général est celui d'un acide faible.

Mécanisme d'action

Les formes ionisées miment l'acide para-amino-benzoïque (PABA), et forment un intermédiaire inactif de la voie des folates. Ce faisant, ils limitent considérablement la quantité d'acide nucléique synthétisé par la bactérie, d'où leur effet bactériostatique.

Lorsque le pH est élevé (dans l'intestin grêle) la proportion de formes protonées augmente, donc la diffusabilité diminue et l'activité augmente.

Ainsi, en milieu acide, le produit est diffusible mais peu actif, et en milieu basique, il est actif mais peu diffusible.

Les sulfamides les plus acides seront donc les plus diffusibles, les plus basiques seront les plus actifs. Seuls les composés de pKa intermédiaires seront actifs et diffusibles à pH7, et seront donc utilisable pour l'usage local et digestif.

Associations

Certains produits agissent plus loin dans la même voie métabolique, et sont donc intéressants en association avec les sulfamides, car ils bloquent complètement la voie des folates, et créent ainsi un effet bactéricide.

o                    sulfamide + bactériostatique sur la même voie de synthèse (Trimétoprime) : synergie

o                    sulfamide + sulfamide : addition. Cela peut permettre d'éviter les précipitations lors de l'utilisation d'une concentration élevée d'un sulfamide.

o                    sulfamide + inhibiteur de la synthèse de protéines : indifférence et risque de résistance croisée.

o                    sulfamide + sels de PABA (procaïne) : antagonisme

Propriétés des constituants de la famille

A usage local

Le Sulfanilamide a un pKa de 12 : il est très faiblement acide. Cela explique qu'il soit peu actif (la forme acide est la forme active), et donc qu'une concentration élevée soit nécessaire. D'où son utilisation exclusive par voie locale.

Le Sulfacétamide a un pKa de 5 : il est beaucoup plus actif, mais franchit mal les membranes. Sa faible diffusabilité explique son utilisation locale.

La Sulfapyridine a un pKa intermédiaire et égal à 7 : elle est relativement active et diffusible. Cependant, elle a un effet émétisant, et ne peut donc être utilisée que localement.

A usage digestif

La sulfaguaninine contient une guaninine, qui est une base assez forte. C'est donc un composé globalement basique (pKa = 12), qui ne pourra pas être absorbé, et qui reste donc dans le tube digestif.



Le Phtalyl-sulfathiazole est encombrant et beaucoup plus acide (pKa = 4), et ne sera donc pas non plus absorbé.

A usage général

La sulfadiazine, la sulfadimérazine et le sulfadiméthoxyl sont tous assez actifs, diffusibles et capables de passer la barrière digestive, puisqu'ils ont un pKa intermédiaire (pKa=7).

A usage urinaire

Le sulfaméthizol et le sulfaméthoxazole (pKa = 6) sont substitués par un cycle à 5 chainons, globalement donneur. Il sont très actif et gagnent en hydrosolubilité (?), d'où une forte concentration dans les urines.

Substituants

Hydrosolubilité

Liposolubilité

Usage

aliphatique

+++

+

locale/digestive

5 chainons

++

++

urinaire

6 chainons

+

+++

générale

Formes galéniques

Ces familles sont très souples d'emploi. On les trouve sous forme de sels (de Na+), sous forme neutre, sous forme d'éthane-sulfonate à effet retard…

Spectre

Les sulfamides sont efficaces sur les Gram -, Gram + et les coccidies.

Il y a cependant de nombreux phénomènes de résistance acquise, chromosomique ou génomique, selon différents mode d'action :

§                     altération de la DHP synthétase, par modification de son affinité pour le PABA

§                     augmentation de la synthèse de l'enzyme

§                     augmentation de l'entrée de PABA dans la cellule

Ces processus contrent les effets de la compétition.

§                     dénaturation du sulfamide.

En conclusion, une bactérie qui a acquise une résistance à un sulfamide est résistante à toute la famille.

Paramètres cinétiques

Absorption par voie orale : 0 à 70 %, augmente avec le pKa.

Distribution : VD=0,2 à 0,5 L/kg, augmente avec la proportion de formes ionisées.

Elimination: ces composés sont polaires, donc l'excretion est urinaire pour 10 à 90%. Dans les autres cas, ils sont métabolisés puis excrétés par voie rénale. L'excrétion varie alors selon le type de métabolites :




§                     s'ils restent de type sulfamide, les composés sont réabsorbés, d'où une clairance rénale faible.

§                     s'ils sont conjugués à des acides glucuroniques, ils deviennent très polaires, et sont donc excrétés très rapidement et en évitant la formation de cristaux (bonne solubilité).

§                     s'ils sont acétylés, ils perdent en solubilité, et sont excrétés par le glomérule et pas le tubule, soit très rapidement. Une clairance rapide d'un composé peu polaire peut amener à des problèmes de cristallisation lors de fortes administration.

Par ailleurs, le risque de cristallisation dépend aussi de l'animal, et est maximal chez les veaux diarrhéiques, qui sont déshydratés et mal monitorés, ainsi que chez le Chat, dont le métabolisme est rapide.

Usages

Les sulfamides peuvent-ils être administrés face à une infection :

§                     urinaire : oui si l'animal n'est pas déshydraté

§                     pulmonaire : oui en médecine isolée, attention aux résistances en médecine collective.

§                     cutanée : oui en effet local (avec des pansements semi-occlusifs par exemple)

§                     mammaire : non car les produits ne sont pas assez disponibles et sont sujets à résistance.

§                     génitale : oui si le tissu est bien vascularisé.

§                     du SNC : non car ils sont peu diffusibles et n'atteignent pas la cible.

§                     digestive : oui pour les formes digestives et en utilisation générale si on craint une septicémie, attention aux résistances en médecine collective.

Toxicité iatrogène

Elle est faible. Elle peut entrainer des troubles nerveux (en hypo chez les bovins, en hyper chez les canidés). La toxicité chronique provoque une cristallurie chez les animaux et une immunotoxicité chez l'homme, d'où une réglementation stricte en matière de résidus.

Classification

1) Les sulfamides antibactériens En théorie les sulfamides ont une action sur les bactéries (particulièrement pneumocoque, streptocoque, staphylocoque, gonocoque, méningocoque). En réalité il est apparu des résistances bactériennes de plus en plus fréquentes et des effets indésirables de type : allergie, destruction des cellules sanguines, destruction des cellules de moelle osseuse entre autres. Les sulfamides ont, de ce fait, été abandonnés. Pour les spécialistes cette classe d'antibiotiques fait partie des bactériostatiques in vitro et in vivo. Le mot sulfamide désigne le paraamino-benzène sulfamide ainsi que d'autres corps organosoufrés. Ils agissent comme antimétabolites et empêchent la synthèse de l'acide folique. 2) Les sulfamides antidiabétiques ou hypoglycémiants (en anglais hypoglycaemic sulfonamide) ont action surtout en stimulant la sécrétion d'insuline par le pancréas. La plupart de ces substances sont dérivés de la sulfonylurée : glipizide, chlordropamide, tolbutamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, carbamide. Ces médicaments, avec les biguanides, constituent les antidiabétiques oraux. Les dérivés de cette molécule constituent avec l'acarbose et la metformine le traitement du diabète sucré sous forme orale, diabète non insulinodépendant de type 2. 3) Les sulfamides diurétiques (en anglais diuretic sulfonamid) augmentent la sécrétion d'urine par le rein. Ce mécanisme est associé à une élimination d'eau contenue dans le sang. Il s'agit des premiers diurétique oraux ayant une action puissante et comprenant de nombreux produits : benzothiazide, cyclozothiazide, hydrochlorothiazide, méthyclothiazide, polythiazide, trichloroléthiazide, hydrofluméthiazide. Ce sont des médicaments utilisés dans le traitement de la tension artérielle, Ils comprennent entre autres :

Les thiazidiques (ou thiaziques), en anglais : thiazide diuretics.

Les noms thiazidiques. Contre-indications · Grossesse · Insuffisance hépatique · Insuffisance rénale · Déficit en glucose 6 phosphates déshydrogénase · Allergie aux sulfamides · Nouveau-né Effets indésirables · Nausées · Vomissements · Coliques néphrétiques · Allergie · Anémie hémolytique (destruction des globules rouges par éclatement) · En présence d'un déficit en glucose 6 déshydrogénase on constate la diminution du nombre des globules blancs et/ou des plaquettes.








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