Jonctiuni intercelulare

Jonctiuni intercelulare

Sunt regiuni diferentiate ale membranei plasmatice care asigura adezivitatea celulelor intre ele sau cu o lama bazala si care interactioneaza cu citoscheletul

Contin numeroase molecule responsabile de transmiterea semnalelor

Joaca un rol de centru organizator

Controleaza caile de transmitere specifica a semnalelor intercelulare, esentiale in cursul dezvoltarii embrionare

Frecvent in timpul dezvoltarii unei tumori ele pot fi profund modificate

Intervin in mentinerea diferentierii epiteliale

Destabilizarea lor permite celulelor sa invadeze tesuturile vecine, iar in cazul unui proces malign favorizeaza o evolutie grava a bolii

Difera prin forma, structura si functie

Jonctiuni de ocluzie sau stanse - tipul zonula occludens (occluding junctions sau tight junctions)

Jonctiuni de ancorare (anchoring junctions) cuprind doua tipuri: tipul zonula adherens si tipul macula adherens sau desmozomi

JONCTIUNILE DE OCLUZIE SAU STRANSE
ZONULA OCCLUDENS

Tipul zonula sau jonctiuni stranse sau jonctiuni intermediare

Sunt regiuni specializate ale membranei care inconjura celula la polul sau apical

Foitele externe ale membranei plasmatice stabilesc un contact strans care obtureaza complet spatiul intercelular si impiedica trecerea substantelor

Acest tip de jonctiune este caracteristic celulelor epiteliale polarizate cum sunt enterocitele (la polul apical), celulelor endoteliale si celulelor hepatice din vecinatatea canaliculului biliar pe care-l marginesc

Pe o sectiune perpendiculara pe planul lor, jonctiunile stranse apar formate din cinci foite, trei osmofile, doua osmofobe:

Doua foite opace, cele externe, corespunzand fiecare foitelor interne ale membranelor plasmatice ale celulelor ce se ating

Ele constituie fetele citoplasmatice

Doua foite clare dispuse de o parte si de alta a unei foite mediane

O foita mediana corespunzand stransei asocieri a foitelor externe ale membranelor adiacente

Aceste proteine au un domeniu intramembranar, un domeniu citoplasmatic si un domeniu extracelular

Ele se asociaza unor proteine de jonctiune numite ocludine sau zonula occludens proteins - ZO1, ZO2 si ZO3

Molecule de ocludina (65 kDa) sunt localizate exclusiv in jonctiunile stranse ale celulelor endoteliale si epiteliale

Caderine E - Ca dependente:

Uvomorulina

Desmogleina - o glicoproteina bogata in cisteina

Desmocoline - glicoproteine mai putin bogate in cisteina si mai scurte decat desmogleina

JONCTIUNILE INTERMEDIARE SAU DE ANCORARE

Se mai numesc centuri de adezivitate sau jonctiuni de ancorare intercelulara si se intalnesc la epiteliile prismatice si cubice simple - celule polarizate

Apar in vecinatatea polului apical, sub jonctiunile stranse

Asigura o adezivitate puternica intre celule, inconjurand complet polul apical al celulei

Ele contin caderine E si catenine α si β si cuprind:

- un spatiu intercelular de 15-25 nm

- o foita interna ingrosata pe toata lungimea jonctiunii, formand o placa citoplasmatica ce contine extremitatea moleculelor de caderina E si catenina

Filamentele de actina se ancoreaza de placa citoplasmatica pe cateninele α care interactioneaza cu cateninele β, fixate pe moleculele de caderina E

Aceste jonctiuni joaca si un rol esential structural, prin contributia pe care o au datorita caderinei E si a filamentelor de actina, in mentinerea rigiditatii epiteliului

Intervin de asemenea in mecanismele fundamentale ale debutului neurogenezei, au rol de centru organizator pentru numeroase cai de transmitere ale semnalelor intercelulare

Formarea de jonctiuni stranse in celulele epiteliale depinde de formarea jonctiunilor intermediare

In cursul procesului de malignizare jonctiunile intermediare dispar inaintea jonctiunilor comunicante, ceea ce subliniaza interdependenta dintre aceste doua tipuri de jonctiuni

MACULA ADHERENS SAU DESMOZOMII

Sunt puncte de contact intercelular sub forma de "butoni" care leaga strans celulele din diferite tesuturi

In interiorul celulei se ancoreaza de filamentele intermediare

Filamentele intermediare ale celulelor adiacente sunt conectate indirect prin aceste jonctiuni formand o retea continua de-a lungul intregului tesut

Membrana desmozomala nu stabileste un contact direct

Lungimea spatiului intercelular este de 20 nm, dar poate ajunge si la 50 nm

Acest spatiu contine o lamela centrala asezata la distante egale de membranele celulare si un material cu densitate scazuta

Cele doua celule care se apropie au in citoplasma o placa desmosomala densa separata de membrana plasmatica  de un spatiu clar

Aceasta placa poate sa adere de foita interna a membranei plasmatice

Are o structura lamelara, lamele gasindu-se intr-o matrice omogena

De placa desmozomala se insera microfilamente intermediare de diferite tipuri in functie de tipul celular:

- filamente de cheratina in majoritatea celulelor epiteliale

- filamente de desmina in celulele muschiului cardiac

Desmozomii contin caderine, desmoplachine, placoglobine si filamente intermediare

Placa desmozomala cuprinde un complex de proteine responsabile cu conexiunea citoscheletului la proteinele de legatura transmembranare, care interactioneaza prin domeniul lor extracelular pentru mentinerea adezivitatii intre doua membrane plasmatice adiacente

Proteinele de legatura transmembranare apartin familiei caderinelor, molecule de adeziune Ca++ dependente

In pemfigus se formeaza anticorpi contra caderinelor desmozomilor

Anticorpii se fixeaza de desmozomii dintre keratinocite si ii dezagrega, provocand leziuni grave, prin infiltrarea fluidelor in epiteliu lax

Desmozomii pot avea rol supresor in tumorile epiteliale

Dezorganizarea desmozomilor poate duce la boli acantolitice maladii ale epidermului datorate unor pierderi de coeziune intre keratinocite sau intre keratinocite si membrana bazala

Se formeaza bule intraepiteliale

Cauza este disparitia desmozomilor epidermici

In majoritatea formelor de cancer structura caderinelor si a cateninelor este modificata

Mutatia unui singur aminoacid din moleculele de caderina poate anula legatura lor cu catenina si astfel se modifica adezivitatea intercelulara

COMPLEXELE JONCTIONALE

Un complex jonctional este un ansamblu de jonctiuni:

O jonctiune stransa, in locul cel mai apropiat de lumenul intestinal

O jonctiune intermediara care o urmeaza

Un desmozom care ocupa partea cea mai profunda a complexului

Ansamblul jonctiune stransa/jonctiune intermediara formeaza cadrul celular vizibil in microscopia optica

Aceste complexe jonctionale unesc cel mai frecvent celulele prismatice

Se observa in epiteliul intestinal, dar si in alte tipuri - tesutul hepatic

JONCTIUNI COMUNICANTE SAU GAP
CONEXONI SAU NEXUS

Sunt jonctiunile cele mai raspandite, prezente in numar mare in numeroase tesuturi animale

In microscopia electronica obisnuita apar ca niste regiuni in care membranele a doua celule adiacente sunt separate printr-o deschidere stramta, de 2-4 nm

In general sunt situate la capatul jonctiunilor stranse si asigura transferul de informatii

In enterocite sunt situate pe fata laterala a celulelor prismatice

Intre neuroni constituie sinapse electrice

Organizarea moleculara a unei jonctiuni GAP consta in existenta conexonilor

Hexameri ale unor molecule proteice - conexine

Se gasesc in grosimea fiecarei membrane jonctionale

Fiecare membrana celulara contine proteine transmembranare care apartin familiei conexinelor

Ele se asociaza in conexoni

Fiecare conexon al unei membrane se conecteaza, in spatiul extracelular cu un conexon al membranei adiacente

Acesti conexoni, dispusi intr-o retea alcatuita din structuri hexagonale

Un conexon este format din 6 molecule proteice identice - conexinele

Au un diametru de 6 nm si un canal central de 2 nm, putand sa se deschida sau sa se inchida pentru a modifica forma moleculelor de conexiune

Aceste jonctiuni asigura trecerea ionilor, a moleculelor mici, a metabolitilor intracelulari de la o celula la alta si in ambele sensuri, in functie de gradientul electrostatic

Exista o mare diversitate de conexine care explica aceasta posibilitate a conexonilor de a facilita trecerea moleculelor

Membrana plasmatica a fibrelor Purkinje contine Cx40, in timp ce tesutul muscular cardiac ce le inconjoara, exprima Cx43

Incompatibilitatea Cx40/Cx43 face ca fibrele Purkinje sa nu se cupleze decat intre ele, asigurand astfel permanenta conductibilitatii

Jonctiunile comunicante stabilesc o cooperare metabolica intercelulara permitand pasajul:

- ionilor intre celule in functie de gradientul electrofiziologic

- moleculelor purtatoare de informatie

- calciului, a AMP-ului ciclic

- enzimelor

Anumite conditii fiziologice si anumite molecule pot modula un semnal transmis prin jonctiunile comunicante

Aceasta transmitere depinde de concentratia calciului, de fosforilare, de voltajul intercelular, de calmodulina, de prezenta nucleotidelor ciclice, de neurotransmitatori si de hormoni

Moleculele conexinei au un site receptor al calmodulinei, proteina de reglare capabila sa fixeze 4 atomi de Ca++

Scaderea pH-ului, cresterea concentratiei de Ca++ citoplasmatic, fosforilarea moleculelor conexinei diminueaza permeabilitatea jonctiunilor comunicante

Situatia este reversibila

Glucagonul in celulele hepatice stimuleaza degradarea glicogenului si eliberarea glucozei in sange

Creste permeabilitatea conexonilor si faciliteaza trecerea AMP-ului ciclic de la o celula la alta

Glicogenoliza se deruleaza in toate celulele unite prin conexoni

Numarul conexonilor este proportional cu cantitatea de molecule ce trece de la o celula la alta

In repaus numarul jonctiunilor diminua

Sunt distruse prin autofagie, dar refacerea este rapida

Numarul de jonctiuni comunicante depinde de starea fiziologica a tesutului

La nivelul muschiului cardiac, miocardiocitele sunt conectate prin acest tip de jonctiuni

Difuziunea ionilor de calciu prin aceste jonctiuni coordoneaza contractia fibrelor miocardice, fiind declansata de cresterea concentratiei de Ca++ din celula

Daca jonctiunile prezinta perturbatii ale permeabilitatii, contractiile nu se mai sincronizeaza si apar fibrilatiile

Jonctiunile GAP au rol important si in contractia muschilor netezi asigurand peristaltica intestinala

La nivelul miometrului, inainte de nastere, numarul de jonctiuni celulare creste, prin cresterea Cx43

Conexonii, mai numerosi in aceasta situatie, asigura o buna coordonare a contractiilor celulelor musculare netede in timpul nasterii

Alterarea sau absenta conexinei provoaca manifestari celulare patologice

Mutatiile genelor ce codifica conexinele duc la aparitia bolilor genetice

O mutatia a Cx32 poate provoca o forma a bolii Charcot-Marie-Tooth, caracterizata prin atrofie musculara, cu pierderea reflexelor tendinoase

O mutatie a Cx43 poate provoca malformatii cardiace

Inhibitia de contact - celulele normale intrerup orice miscare membranara si orice mitoza daca intr-o cultura ele intra in contact unele cu altele

Celulele canceroase - raman independente unele de altele si continua sa se multiplice si sa migreze

Ele nu prezinta inhibitie de contact

Aceasta autonomie a celulelor maligne depinde de lipsa schimburilor intercelulare de informatii - nu au jonctiuni comunicante

Prin introducerea intr-o cultura de celule canceroase de lipozomi continand un ARN-m purtator de informatii necesare biosintezei conexinei: inhibitia de contact apare pentru 24 de ore

HEMIDESMOZOMII

Complex multiproteic specializat, ovalar, de 0,1-0,5 μm diametru

Au o placa citoplasmatica distincta pe care se ancoreaza filamente intermediare

Asigura aderenta celulelor epiteliale la lama bazala si leaga filamentele intermediare ale citoscheletului de lama bazala

Au o componenta celulara si una extracelulara, structura lor variind in functie de tipul de epiteliu in care se gasesc

Partea celulara cuprinde:

- filamente intermediare de citocheratina care converg spre placa citoplasmatica si o traverseaza

- placa densa desmozomala (de ancorare a filamentelor), cu o grosime de 30 nm, care poate sa adere (sau nu) de membrana plasmatica; are o structura lamelara

Partea extracelulara cuprinde, plecand de la membrana:

- o zona clara de 10 nm, care are in mijloc o linie densa (M), legata de membrana  printr-un material filamentos

- o zona densa de 6 nm grosime

- o zona clara de 25-30 nm grosime strabatuta de filamente de laminina ce vin din lama bazala

Partea extracelulara cuprinde, plecand de la membrana:

- o zona clara de 10 nm, care are in mijloc o linie densa (M), legata de membrana  printr-un material filamentos

- o zona densa de 6 nm grosime

- o zona clara de 25-30 nm grosime strabatuta de filamente de laminina ce vin din lama bazala

Moleculele de laminina localizate pe fata epiteliala a lamei bazale, pe lamina lucida, au o regiune care se leaga de receptorii membranari ai membranei plasmatice a celulelor bazale

Ele se leaga de asemenea de fibrele de colagen tip IV si de proteoglicani de tip heparan-sulfat

Moleculele de laminina constituie astfel o legatura solida intre celulele bazale si o lama bazala de 40 nm grosime, care contine numeroase fibrile ce prelungesc fasciculele venite din corion

Aceste fascicule sunt formate din fibrile de ancorare de 3 nm diametru

Lama bazala a hemidesmozomilor este ancorata de corion prin fibre in bucla si prin placi de ancorare

Reteaua de laminina si de colagen IVsunt legate de stroma subiacenta prin doua tipuri de fibre de ancorare:

- fibre de colagen VII - extremitatile lor se insera de lama bazala si formeaza bucle in jurul fibrelor colagene subiacente

- fibre de colagen XVII care se insera printr-o extremitate de lama bazala si prin alta pe placile de ancorare

Fibre de acest tip asigura o aderare solida a epidermului la derm

Disparitia hemidesmozomilor produce epidermoliza buloasa

Secretia de autoanticorpi anti-desmogleina produce pemfigus