OSTEOMIELOFIBROZA

OSTEOMIELOFIBROZA

I. Introducere

Osteomielofibroza se caracterizeaza prin cresterea cantitativa a colagenului medular. Modificarea este recunoscuta in plan histologic prin cresterea fibrelor de reticulina. Mielofibroza nu corespunde unei singure boli, este mai degraba un sindrom clinico-biologic. In mare parte din cazuri, mielofibroza este secundara unor alte patologii, dar ea poate apare si in mod primitiv, ca un sindrom idiopatic. In acest ultim caz, fibroza este insotita de o hematopoieza extramedulara, si este incadrata in grupul sindroamelor mieloproliferative.

II. Patogenie

La aparitia mielofibrozelor par a contribui doua mecanisme :

o insuficienta de degradare a colagenului - prin inhibarea colagenazelor (de origine neutrofila, monocitara, endoteliala, fibroblastica) de catre inhibitori specifici (de origine fibroblastica si plachetara) ;

o crestere a sintezei de colagen.

Osteomielofibroza primitiva, sau idiopatica, este un sindrom mieloproliferativ caracterizat prin afectarea clonala a unei celule suse hematopoietice multipotente. Aceasta proliferare clonala implica si linia megakariocitara, putand avea diferite consecinte. Fie o megakariopoieza ineficienta, conducand la liza megakariocitara, sau formarea de  trombocite gri , ca in boala cu acelasi nume, ce se caracterizeaza printr-o tulburare de granulare cu deversarea lor rapida, in cursul formarii lor, in mediul extracelular. In ambele situatii se soldeaza cu eliberarea in exces de factori plachetari de crestere (PDGF, TGF alfa, TGF beta, EGF), agenti chimiotactici pentru fibroblaste (factorul 4 plachetar, beta-tromboglobulina, PDGF) cat si un inhibitor de colagenaza. In consecinta are loc acumularea cu proliferarea secundara de fibroblaste, cresterea productiei de colagen si inhibarea degradarii sale. Progresia fibrozei colagenice conduce la alterarea arhitectonicii medulare si afectarea hematopoiezei. In final apare osteoscleroza.

Aparitia unei hematopoieze extramedulare sau metaplazia mieloida (in splina, ficat, alt e organe) in caz de mielofibroza primitiva, pare a se datora (ipotetic) distrugerii prin fibroza a micromediului medular. Astfel, celulele suse hematopoietice circulante au tendinta de a coloniza alte teritorii care, in procesul ontogenetic, au fost situsuri de hematopoieza. Fenomenul lipseste in cazul  mielofibrozelor secundare.

III. MIELOFIBROZA PRIMITIV|

Mielofibroza primitiva sau mielofibroza cu metaplazie mieloida (metaplazia mieloida agnogenica din literatura anglo-saxona) este un sindrom mieloproliferativ cronic, caracterizat prin fibroza medulara, splenomegalie, leucoeritroblastoza si prezenta de dacriocite `n sangele periferic si hematopoieza extramedulara. Etiologia ramane necunoscuta. Este o boala rara, cu o incidenta anuala de aproximativ 5 cazuri noi la 1.000.000 indivizi (populatie). Varsta de debut se situeaza intre 54 si 62 ani, cu o mediana de 60 ani, dar au fost semnalate si cazuri la adolescenti si copii. Au fost publicate si cateva cazuri familiale. Nu exista preferinta de sex.

1. Clinica

Aproximativ 25% dintre pacienti sunt asimptomatici diagnosticul fiind ocazionat de evidentierea fortuita a unei splenomegalii sau a unor anomalii ale hemogramei. Manifestarile clinice pot apare datorita :

• Anemia ca rezultat al eritopoiezei ineficiente, hipoplaziei eritrocitare si hipersplenismului à astenie, fatigabilitate, dispnee, palpitatii.

• Splenomegalie à discomfort `n hipocondrul stang, senzatie de satietate precoce. In caz de infarcte splenice, perisplenita sau hematoame subcapsulare se asociaza dureri intense `n hipocondrul stang cu iradiere `n umarul stang, frecatura splenica.

• Status hipermetabolic à febra, transpiratii nocturne, scadere ponderala, dureri osoase Se pot asocial manifestari de tip guta sau litiaza uratica.

• Manifestari hemoragice à variabil de la petesii la HDS. Se datoreaza disfunctiei trombocitare, deficit dobandit de factor V, trombocitopeniei, CIVD.

• Hematopoieza extramedulara - poate antrena simptome legate de organul implicat à hemoragii digestive, compresiuni ale maduvei spinarii, atacuri cerebrale tranzitorii, ascita, hematurie, pericardita, pleurezie, hemoptizie, insuficienta respiratorie.

• Hipertensiune portala datorita unui flux splenoportal crescut à ascita, varice esofagiene, HDS, encefalopatie portala

• Osteoscleroza à dureri osoase si articulare intense.

• Anomalii ale imunitatii umorale (50% dintr pacienti) à infectii variabile, predominant pneumonii.

Semnul clinic major si cvasi-constant (97-100%) este splenomegalia. Adesea este importana, de gradul III. Hepatomegalia este semnalata la 50% dintre pacienti, mai rar adenopatii. Alte semne intalnite : paloare, subicter (hematopoieza ineficace), purpura petesiala si echimotica, surditate prin otoscleroza.

2. Examene Paraclinice

Hemograma evidentiaza :

Linia eritrocitara :

anemie normocroma, normocitara, adesea severa, foarte rar poliglobulie, mai ales la debut;

anizocitoza, poikilocitoza, ovalocitoza, mai ales prezenta de hematii in lacrima (dacriocite), semn caracteristic ;

prezenta de eritroblasti circulanti ;

mecanismul patogenic este mixt : eritropoieza ineficace, sechestratie splenica, hemodilutie, carente vitaminice si martiale, hemoliza.

Linia granulocitara :

hiperleucocitoza in 50 - 70% din cazuri cu polinucleoza ;

prezenta unei mielemii moderate cu mielocite si metamielocite, uneori pana la mieloblasti ;

eozinofilie moderata, bazofilie, monocitoza ;

semne de mielopoieza ineficace.

Linia trombocitara :

hiperplachetoza la 50% din pacienti, in momentul diagnosticului ;

trombocitopenia apare adesea in evolutie, progresiva, datorata unei megakariopoieze ineficace si scaderea duratei de viata, si captarii splenice (hipersplenism) ;

semne de megakariopoieza ineficace cu micromegakariocite si fragmente megakariocitare circulante ;

se asociaza semne de hipofunctie trombocitara cu tendinta la sangerare si alungirea timpului de sangerare.

Examinarea maduvei osoase :

Mielograma : adesea punctia medulara este alba sau foarte saraca, punand probleme de diagnostic. Cand punctia este reusita, frotiul poate fi normal sau evidentiaza o crestere cantitativa a numarului de precursori neutrofili si a megakariocitelor. Megakariocitele prezinta adesea anomalii morfologice, mai evidente in microscopia electronica, cu prezenta de micro-, si mai ales macromegakariocite cu nuclei polilobati si intens deformati.

Biopsia medulara : este necesara pentru punerea in evidenta a fibrozei medulare. La acesti pacienti au fost puse in evidenta diferite grade de fibroza, si s-au incercat diferite sisteme de stadializare a bolii, in functie de gradul de fibroza. Astfel, in literatura franceza au fost descrise trei aspecte histologice, fara a putea demonstra faptul ca reprezinta stadii evolutive :

- stadiul I sau de fibroza reticulinica, cu densificarea fibrelor de reticulina, hiperplazia tesutului hematopoietic, diminuarea adipocitelor, cresterea numarului de megakariocite ;

- stadiul II sau de fibroza colagenica cu fibroza colagenica extinsa, mutilanta, diminuarea tesutului hematopoietic, dilatarea sinusoidelor cu remanierea membranei bazale.

- stadiul III sau de osteoscleroza cu disparitia tesutului hematopoietic.

Hematopoieza extramedulara este un element important in mielofibroza idiopatica. Aceasta este prezenta predominant la nivelul splinei si ficatului, dar si la nivelul altor organe ca : ganglioni, rinichi, suprarenale, peritoneu, intestin, pleura, plamani, piele, san, ovare, timus. Focarele de hematopoieza sunt de dimensiuni variabile, de la insule microscopice continand precursori ai unei singure linii celulare sau toate liniile celulare, pana la tumori macroscopice de tesut hematopoietic. Prezenta lor poate fi evidentiata prin punctii biopsii, dar riscante pe terenul cu tendinta la sangerari, sau prin examenul cu radioizotopi (scintigrafia cu indium, transferina sau ⁵²Fe).

Examenele biochimice :

- vitamina B12 si transcobalaminele sunt crescute ;

- acidul uric este crescut ;

- histaminemia si lizozimul sanguin si urinar sunt crescute ;

- lacticodehidrogenaza (LDH) serica crescuta, semn de hematopoieza ineficienta ;

- fosfataza alcalina leucocitara este frecvent crescuta .

Examenul citogenetic : studiile de citogenetica si de biologie moleculara nu a pus in evidenta anomalii cariotipice patognomonice. Totusi, au fost evidentiate anomalii la peste 50% din pacienti. Cele mai frecvent semnalate sunt 13q-, 20q-, 1q+. Examenul este necesar si pentru a evidentia absenta cromosomului Philadelphia, permitind diferentierea de LMC.

3. Diagnosticul

Diagnosticul pozitiv al bolii se bazeaza, in principal pe hemogama, cu aspectul ei particular, descris mai sus, si pe biopsia medulara, la care se adauga punerea in evidenta a hematopoiezei extramedulare.

Grupul de Studiu al Polycitemiei Vera a formulat cateva criterii de diagnostic al mielofibrozei cu metaplazie mieloida :

mielofibroza implicand peste o treime din aria de sectiune a biopsiei osteomedulare ;

aspectul de eritroblasto-mielemie pe frotiul de sange periferic ;

splenomegalie ;

absenta criteriilor de diagnostic `n favoarea altui sindrom mieloproliferativ (masa eritrocitara totala crescuta, cromosomul Philadelphia absent) si excluderea bolilor sistemice care asociaza mielofibroza reactiva.

Diagnosticul diferential impune eliminarea celorlalte sindroame mieloproliferative si mielodisplazice, mai ales la debutul bolii, si diferentierea de fibrozele secundare, mai ales in contextul unor metastaze medulare.

4. Evolutie si prognostic

Evolutia bolii este variabila. Durata de supraietuire este dificil de apreciat, tinand cont de perioada asimptomatica ce precede diagnosticul, si care nu poate fi evaluata. Perioada asimptomatica a fost apreciata la o durata de 1 - 15 ani cu o supravietuire dupa diagnostic, de 10 - 15 ani. Au fost semnalate vindecari spontane.

Prognosticul este variabil. Exista forme cu evolutie rapida, subacuta, iar altele cu prognostic bun si evolutie indolenta. Studii efectuate asupra factorilor de prognostic, potentiali, au evidentiat factori de prognostic favorabil (varsta sub 55 ani, absenta simptomelor, hemoglobina peste 10 mg/dl, trombocite peste 100.000/mm³, absenta hepatomegaliei), si defavorabil (volum plasmatic crescut, prezenta simptomelor la diagnostic, perturbari ale hemogramei).

Studii mai recente au evidentiat ca factori de prognostic defavorabil :

varsta pacientului

anemia - Hb < 10 g/dl, necesar transfuzional crescut

valori extreme al leucocitozei (sub 4.000/mm³ sau peste 30.000/mm³)

anomalii de cariotip.

Pe baza acestor criterii, Dupriez si col. au realizat un scor prognostic pe care `l folosesc si la stabilirea atitudinii terapeutice.

Tabelul I

Dupa Dupriez si col

5. Complicatii

In evolutia bolii pot apare diverse complicatii care influenteaza morbiditatea si mortalitatea la acesti pacienti.

Pancitopenie - se datoreaza unui complex etiologic ce include ca factor principal insuficienta medulara alaturi de hemodilutie, hipersplenism, mecanism auto-imun. Drept consecinta, anemia poate decompensa o afectiune cardiaca subjacenta, creste frecventa infectiilor, unele cu risc vital, pot surveni hemoragii pe fondul trombopenic.

Transformarea in leucemie acuta - poate surveni in evolutia a pana la 25% dintre pacienti. Aparitia pare a fi favorizata de tratamentul citostatic sau de radioterapie. Transformarea se poate face sub orice tip morfologic din clasificarea FAB. Ca orice leucemie acuta secundara si in acete cazuri raspunsul terapeutic este mediocru.

Hepatopatie si hipertensiune portala - este o complicatie relativ frecveta, intalnita la 10-17% dintre pacienti. Etiologia este multipla : fibroza hepatica, splenomegalie cu hipertensiune portala de aport, hematopoieza intrasinusoidala, compresiune sau tromboza de vena porta, tromboza de vene suprahepatice (sdr Budd-Chiari), hemocromatoza post-transfuzionala. In evolutie apar varice esofagiene.

Alterare majora a starii generale - inexplicabila, cu scaderi in greutate, anorexie, edeme la membrele inferioare.

Insuficienta cardiaca - semnalata la 30% dintre pacienti. Este una din cauzele majore de deces. Aceasta apare in majoritatea cazurilor pe fondul unei cardiopatii ischemice potentate de sindromul anemic sever, necompensat. In unele cazuri este implicata splenomegalia majora ce antreneaza hemodilutie si un sunt arterio-venos cu hiperdebit.

Complicatii legate de splenomegalie - alaturi de insuficienta cardiaca, hipertensiunea portala, anemia, deja semnalate, pot surveni rupturi splenice spontane sau traumatice, sau infarct splenic.

Tumori de tesut hematopoietic cu compresiuni de vecinatate ca : compresiunea pe vena porta prin tumori mezenterice sau retroperitoneale, compresiuni medulare, mase intracraniene, mase tumorale la nivelul seroaselor cu serozite, obstructie ureterala cu insuficienta renala, obstructia vaselor pulmonare.

Amiloidoza - complicata cu sindrom nefrotic.

6. Tratament

Pana in prezent nu a fost validat nici un tratament care sa modifice in mod evident evolutia si supravietuirea la acesti pacienti sau sa aiba vreun efect pozitiv asupra procesului de mielofibroza. Mai mult, tratamentele agresive par a influenta negativ evolutia bolii. In acest context tratamentul de baza este acela de sustinere si de combatere directa a complicatiilor legate de citopenii, organomegalie, status hipercatabolic, metaplazia mieloida `n diferite organe.

Evolutia bolii este variabila, uneori cu perioade de remisiune aparenta, astfel, multi pacienti nu necesita nici un tratament pe perioade mai indelungate. Pacientii asimptomatici vor fi urmariti periodic, fara tratament. Anemia si trombocitopeniapot fi severe si necesita aport transfuzional.

Ø      Anemia - tratamentul depinde de etiologia sa. In general, in

anemiile severe impun transfuzii cu masa eritrocitara

anemiile moderate - acid folic, preparate de fier (atentie la regimul transfuzional si incarcatura cu fier - `n cazul unui necesar transfuzional crescut se poate impune un tratament chelator martial cu Desferal), vitamina B6

anemia cu componenta autoimuna demonstrata - Prednison 1 mg/gk/zi cu modulare ulterioara `n functie de valore Hb.

anemie severa prin insuficienta de productie - hormoni androgeni. S-a utilizat Oxymetholone in doza de 2-4 mg/kg/zi sau Danazol `n doze de 600 mg/zi (mai putin toxica) timp de 3-6 luni. Tratamentul androgenic poate fi utilizat si la pacientii care asociaza trombocitopenie, determinand redresarea trombocitara.

Ø      Hiperuricemie - Allopurinol 300 mg/zi `n caz de nivel seric crescut al acidului uric.

Ø      Radioterapia se recomanda `n :

Iradierea situsurilor de hematopoieza extramedulara simptomatice

Durerile osoase cauzate de tumori granulocitare sau periostita.

Iradierea splenica la pacientii cu splenomegalie symptomatica sau infarcte splenice la care splenectomia este cotraindicata. Raspunsul este temporar (durata mediana, 6 luni). La ¼ din pacienti poate surveni pancitopenie postradioterapie

Ø      Splenectomia - Mult timp contraindicata la acesti pacienti, datorita riscului de aplazie in caz de hematopoieza splenica pura, este indicata in anumite situatii :

trombocitopenie majora in context de hipersplenism,

anemie severa cu necesar transfuzional crescut si sechestratie splenica crescuta,

splenomegalie dureroasa,

hipertensiune portala de aport, infarcte splenice repetate.

Poate fi urmata de hepatomegalie progresiva si trombocitoza, asociaza un risc crescut de transformare `n leucemie acuta (LAM).

Ø      Chimioterapia a fost recomandat in ideea ca boala este o proliferare monoclonala a celulei stem. A fost administrat cu scopul de a diminua cifra globulara in caz de trombocitoza, poliglobulie sau leucocitoza asociate, si pentru diminuarea splinei.

Hidroxiurea, `n doze de 0,5-1 g/zi. In caz de esec se poate utiliza Pipobroman `n doze de 25-50 mg/zi.

Interferon-alfa reprezinta o buna alternativa a tratamentului citostatic. Se demareaza cu doze de 5MU x 3-5/saptamana. Dupa obtinerea raspunsului, dozele se pot scade la 1-2 MUI x 3/saptamana.

Talidomida `n doze mici (50 mg/zi) asociata cu Prednison.

Ø      Allogrefa de celule stem - la ora actuala, reprezinta singura sansa de a obtine vindecare `n caz de osteomielofibroza primitiva, dar gestul este limitat de varsta pacientului (majoritatea au peste 50 ani) si de existenta donatorilor potentiali. Fiind unica posibilitate de vindecare, trebuie luata `n discutie la orice pacient tanar si cu donator potential. Momentul optim de grefare nu este standardizat.

Au mai fost testate si alte droguri ca : eritropoietina, vitamina D3 (ambele pentru controlul anemiei din cadrul bolii), Colchicina, Penicillamina, Ciclosporina, 2-Clorodeoxiadenozina (mai ales `n cazurile cu hiperplachetoza sI hepatomegalie secundare splenectomiei), Interleukina-4, bifosfonatele, Anagrelid (`n cazurile cu hiperplachetoza).

Strategie terapeutica - `n general se recomanda :

la pacientii cu doi sau mai multi factori de prognostic rezervat (scorul Cervantes sau Dupriez) se impune transplant precoce ;

la pacientii cu un singur factor de risc se va recurge la tratamentul de sustinere, eventual citostatic si `n caz de aparitia altor factori de risc se va recurge la allogrefa

la pacientii fara factori de risc (vezi tabelul) se prefera supraveghere periodica si tratament doar `n cazul aparitiei factorilor de risc sau complicatiilor ;

la pacientii fara donatori potentiali si/sau varsta peste 50 ani se va folosi tratamentul conventional (sustinere si citostatic), la cei mai tineri - interferonul.

IV. MIELOFIBROZA ACUT|

Este un sindrom descris de Lewis si Szur pe baza a cinci cazuri. Pacientii prezentau o maduva cu aspect de fibroza primitiva colagenica avand in plus anomalii morfologice ale megakariocitelor, si prezenta de blasti. In sangele periferic se evidentiaza pancitopenie asociind un numar redus de blasti. Splina nu prezinta metaplazie mieloida. De atunci au fost descrise si alte cazuri. Analiza retrospectiva a cazurilor este in favoarea unei leucemii cu megakarioblasti, in majoritatea cazurilor. Prognosticul este rezervat cu rezistenta la chimioterapie.

V. MIELOFIBROZE SECUNDARE

Sindroame similare cu mielofibroza primitiva au fost observate in asociere cu o varietate intreaga de patologii. In acest caz se considera ca mielofibroza este un fenomen reactiv si se considera ca milofibroze secundare.

Tabelul II

Tabloul hematologic este similar celui din mielofibroza primitiva, cu eritroblastoza sanguina, mielemie si anomalii morfologice ale eritrocitelor. Examenul histologic al maduvei osoase arata, cel mai adesea, doar o fibroza reticulinica. Diagnosticul acestor forme secundare se face prin punerea in evidenta a bolii de baza asociata mielofibrozei, sau descoperirea notiunii de expunere la un factor toxic. Patologiile care pot determina o mielofibroza reactiva sunt enumerate in tabel. O mentiune trebuie facuta pentru patologiile neoplazice care se pot prezenta la diagnostic ca o mielofibroza, impunand un bilant etiologic amanuntit.

Tratamentul este cel al bolii de baza. Controlul acesteia poate determina remisiunea fibrozei.