Scrigroup - Documente si articole

Username / Parola inexistente      

Home Documente Upload Resurse Alte limbi doc  

 
CATEGORII DOCUMENTE



Alimentatie nutritieAsistenta socialaCosmetica frumuseteLogopedieRetete culinareSport

ICTERUL MECANIC

sanatate

+ Font mai mare | - Font mai mic


DOCUMENTE SIMILARE

Trimite pe Messenger
DISFUNCTIE ERECTILA
TEST GRILA GASTROENTEROLOGIE
ANEMII MEGALOBLASTICE
Alcatuirea aparatului reproducator feminin - explicatii
Grup de antibiotice cu actiune citostatica
RECUPERAREA KINETOTERAPEUTICA A TRAUMATISMELOR SUFERITE LA JUDO
OVERdrive - Pentru performante atletice optime si refacere post-efort
Ingrijirea bolnavilor cu AVC
Masajul bioenergetic dupa Djuna Davitasvili (- „Masajul fara contact”)
MODALITATI DE TRATAMENT AL DURERII LA SUGAR SI COPIL

TERMENI importanti pentru acest document

: icter mecanic : : icter mecanic cauze : lucrare de licenta icter mecanic :
loading...

ICTERUL MECANIC

Definitie

Icterul este sindromul manifestat prin colorarea in galben a tegumentelor, mucoaselor, plasmei si umorilor, determinata de cresterea bilirubinei (BR) peste 2,5 mg/100ml, in conditii etiopatogenice multifactoriale. Sub valoarea mentionata a BR, in cresterile concentratiei sale se poate vorbi de un icter suclinic sau „subicter” (notiuni in egala masura discutabile, dar folosite uneori in practica), cu semnificatia unei suferinte latente.

Icterul mecanic (obstructiv, de regurgitatie, de indicatie chirurgicala) este icterul generat de orice obstructie a fluxului biliar prin procese patologice afectand caile biliare intrahepatice (CBIH) sau calea axiala extrahepatica (calea biliara principala = CBP), beneficiind, cu rare exceptii, de tratament chirurgical [6].

Metabolismul bilirubinei

Sursele de BR sunt reprezentate de hemoglobina eritrocitelor senescente (in proportie de 80-85%), dar si de hemoglobina din „eritropoieza ineficienta”, mioglobina, enzimele heminice (citocromi, catalaza, etc.) si turn-over-ul hemului si porfirinelor, generand asa-numita BR „precoce” sau „de sunt” (15-20%).

Transportul in sange se face legat de albumine (2 moli BR/mol albumina). Saturatia capacitatii fiziologice de legare (60-80 mg/100 ml) nu se atinge niciodata, concentratia letala de BR fiind net inferioara acestor valori. Datorita legarii de proteine, exsudatele sunt mai icterice decat transudatele si LCR poate fi xantocrom, dar nu icteric (exceptie boala Weil). Si BR conjugata circula legata de proteine, insa mai labil, 1% gasindu-se libera in plasma (fractiunea dializabila).

Captarea hepatica se face prin preluarea BR legate de albumine de catre proteinele citoplasmatice cu afinitate pentru anioni (ligandinele Y si Z) din hepatocit. Procesul este reversibil, iar ligandinele mai leaga si bromsulfonftaleina = BSP, verde-indocianina (Y), acidul flavaspidic si substantele iodate de contrast (Z), facand inoperanta colangiografia i.v. in icter.

Conjugarea hepatica: Glucuronoconjugarea ce are loc in reticulul endoplasmatic al hepatocitelor, transforma BR nepolara liposolubila intr-o molecula polara hidrosolubila, ce poate fi excretata in bila. Reactiile sunt catalizate de enzimele microzomiale (glucuroniltransferaza transforma BR in derivatul monoglucuronid, asupra caruia poate actiona si o transesteraza – transglucuronidaza – spre a produce derivatul diglucuronat). In bila, circa 85% din BR apare ca diglucuronid. Mici cantitati de BR pot fi conjugate cu alte glucide (de exemplu, xiloza).

Secretia hepatica este un proces activ transmembranar, consumator de energie, bazat pe existenta unui transportor cu capacitate limitata (Tmax) pentru BR conjugata. Ea este etapa ce limiteaza rata metabolizarii hepatice a BR. In cazul incapacitatii mecanismului activ de secretie se constata refluarea BR conjugate prin polul vascular in sange, unde se inregistreaza o crestere a concentratiei sale. Este de remarcat faptul ca BR necojugata normala (izomer Z), nu poate trece in bila, dar fotooxidarea prin actiunea transcutanata a radiatiilor ultraviolete, o transforma intr-un compus emulsionabil (izomerul E), acesta putand fi eliminat biliar in complexe micelare cu colesterolul, sarurile biliare si fosfolipidele [17].

Metabolismul intestinal: BR conjugata este o molecula polara ce nu poate fi reabsorbita in intestin. Ea poate fi eliminata ca atare in scaun sau este oxidata de flora bacteriana in uro(sterco)bilinogen, care poate fi reabsorbit intestinal partial (realizand un circuit entero-hepatic ce antreneaza circa 70 mg/zi) sau se elimina in fecale, participand alaturi de BR la colorarea acestora. Cantitatile acestor pigmenti scad mult in situatiile in care bila nu mai ajunge in intestin, ceea ce va determina aspectul hipocrom al fecalelor si incetinirea peristalticii in lipsa sarurilor biliare. Ele pot creste peste normal (cu efecte inverse celor mentionate) dupa dezobstructia biliara sau in hiperproductia de BR din icterele hemolitice. Urobilinogenul fecal (stercobilinogenul) zilnic teoretic este de 250 mg, insa de regula cantitatile sunt mai mici, sugerand ca exista si alte cai de degradare [24].

Eliminarea renala a BR neconjugate nu este posibila datorita legarii acesteia de proteine, dar mici cantitati de BR conjugata (1% este libera in plasma, deci difuzibila glomerular!) ajung in urina primara si nu sunt reabsorbite ulterior. Aceasta situatie este sesizabila in cresterile de concentratie ale fractiunii directe a BR in icterele obstructive (colurice), in care va determina aspectul hipercrom al urinei. Si din urobilinogenul reabsorbit intestinal, o mica parte se sustrage circuitului entero-hepatic amintit si va fi eliminat renal (1-4 mg/zi). 

Clasificarea icterelor

Icterele se clasifica dupa criterii multiple [16], in principal reprezentate de natura si/sau localizarea afectiunii cauzale, mecanismul patogenic, tipul disfunctiei icterigene sau manifestarea clinico-biologica fundamentala.

De retinut aplicabilitatea clinica a clasificarii propuse de Ducci:

-         ictere prehepatice (hemolitice)

-         ictere hepatice (hepato-celulare)

-         ictere posthepatice (obstructive = mecanice).

Este de mentionat posibila asociere a mecanismelor icterigene, cu predominenta unuia  dintre ele (hemoliza asociata cu litiaza pigmentara eventual obstructiva, degenerescenta hepatocitara asociata cu fibroza interstitiala si colestaza intrahepatica, obstructia biliara prelungita ce se insoteste cu leziuni hepato-celulare secundare).

Dupa momentul ontogenetic al aparitiei icterului, acest sindrom poate fi:

-         congenital (hemoglobinopatii, defecte enzimatice hepatocitare, malformatii de cai biliare);

-         dobandit (hemolize nonhemoglobinopatice, alterari hepato-celulare toxice sau infectioase, obstructii biliare nonmalformative)

Etiologia icterului mecanic

Cauzele congenitale ale icterelor mecanice (rare!) sunt [11]:

1.      agenezia cailor biliare;

2.      atrezia de cai biliare (intra sau extrahepatice, partiala, segmentara sau completa);

3.      malformatii ectaziante de cai biliare:

§         intrahepatice (boala Caroli)

§         extrahepatice (diverticuli sau chisturi de canal hepatocoledoc la care se asociaza si stricturi; sunt adesea insotite de litiaza secundara stazei);

4.      colestaza benigna recurenta (Summer-Skill si Walshe) cu mecanism patogenic neprecizat si transmitere ereditara.

Majoritatea icterelor obstructive sunt dobandite prin:

1.      traumatisme hepatice cu obstructie endoluminala (prin cheaguri si fragmente tisulare, in hemobilie) sau extrinseca (compresie data de hematoame).

§         hemobilia reprezinta exteriorizarea sangerarii prin caile biliare cu aparitia scaunelor melenice, asociate cu colici biliare, eventual icter. Ea poate fi si spontana, in rupturi de anevrisme arteriale hepatice;

2.      litiaza a cailor biliare –  cauza cea mai frecventa de icter mecanic; ea poate fi migrata (din colecist), restanta (migrata si nerecunoscuta cu ocazia colecistectomiei) sau autohtona, cu calculi unici sau multipli (mergand pana la impietruire de CBP), ficsi sau flotanti („dop de limonada”);

§         litiaza para sau posthidatica

§         compresie extrinseca data de calcul infundibular (sindrom Mirizzi)

3.      material parazitar:

§         hidatidocolie (pasajul unor fragmente cuticulare sau mici vezicule hidatice in CBP)

§         ascarizi eratici;

4.      inflamatii generatoare de stenoze, intre care:

§         colangite sclerozante (intra/extrahepatice) sau supurative

§         ciroza biliara primitiva (autoimuna)

§         stenoze posttraumatice

§         stenoze dupa inflamatii de vecinatate (ulcere caloase penetrante an pediculul hepatic)

§         stenoze oddiene functionale (Chiray si Pavel), inflamatorii (Nanu-Muscel) sau cicatriciale (de obicei secundare pasajului calculos sau de achene colesterinice);

5.      compresii extrinseci prin cauze:

§         inflamatorii (pancreatite cefalice toxice sau biliare, supuratii subhepatice sau pancreatice, adenite pediculare)

§         tumorale (tumori intra sau retroperitoneale de vecinatate, adenopatii limfomatoase sau metastatice pediculo-hepatice, anevrisme ale arterei hepatice)

6.      tumori benigne (rareori):

§         papiloame izolate sau papilomatoza a cailor biliare

§         colangioame benigne intrahepatice diseminate (Caroli)

7.      tumori maligne (a doua cauza frecventa de icter mecanic) cu localizare;

§         intrahepatica, situatie in care pot fi primitive (colangiocarcinoame, carcinoame hepatice, adenociroza, limfoame hodghkiniene) sau secundare (metastaze hepatice) cu dislocuire de parenchim si infiltrare de cai biliare

§         extrahepatica, reprezentate de carcinoame sau adenocarcinoame, mai rar limfoame, care se pot constitui in obstacole intraluminale (forme vegetante) sau parietale (infiltrative circumscrise = virole sau difuze). Sunt tumori primitive de ax biliar sau tumori ce invadeaza CBP (cancere de vezicula biliara, hepatice, cefalo-pancreatice, ampuloame Vateriene, limfoame sau metastaze pediculare);

8.      colestaza intrahepatica idiopatica (sunt incriminate unele infectii, anumite intoxicatii, hemoliza, sarcina) sau secundara fibrozei intrahepatice (hepatite cronice, ciroza);

9.      iatrogenii de tipul:

§         corpilor straini intracoledocieni (fragmante de sonda, endoproteze colmatate, material neresorbabil migrat)

§         stenozelor postoperatorii coledociene (dupa chirurgia biliara conventionala sau laparoscopica sau dupa cea duodeno-pancreatica) sau oddiene (explorari instrumentale intempestive ale papilei, colangio-pancreatografie endoscopica retrograda, extragere de calculi transpapilar) [12]

§         angiocolitei de reflux digestivo-biliar, in care presiunea endoluminala crescuta joaca rol de obstacol functional (echivalenta de obstacol) [14]

Patogenia icterelor mecanice

Mecanismul patogenetic [22] al acestor ictere este intotdeauna reprezentat de o obstructie in calea fluxului biliar, sediul acesteia fiind, in raport cu peretele caii biliare:


-         endoluminal (1)                                                                                             

-         parietal  (2)                                                                                        

-         extraparietal (extrinsec) (3)                                                                               


         In functie de nivelul la care procesul este localizat, obstructia biliara poate fi:

-         intrahepatica multipla (1)

-         hilara (in „placa hilara”, la convergenta canalelor hepatice lobare) (2)

-         pediculara (hepatic comun, coledoc supraduodenal) (3)

-         retroduodenopancreatica (4)

-         oddiana (5).

Dependent de severitatea obstructiei (completa sau partiala), presiunea intraluminala creste variabil, ajungand sa impieteze secretia biliara, ceea ce determina refluarea BR conjugate (directe) la polul vascular al hepatocitului. Aceasta antreneaza cresterea progresiva a fractiunii directe van den Bergh in sange, impreuna cu sarurile biliare, fosfataza alcalina, colesterolul, etc. Absenta bilei in intestin interfera cu digestia lipidelor, scazand absorbtia acestora si a vitaminelor liposolubile (A,D,E si K). De asemenea este afectat si circuitul entero-hepatic al urobilinogenului, cu scaderea consecutiva a acestuia in urina [25]. Tardiv, poate fi afectata si glucuronoconjugarea microzomiala a BR, antrenand si o crestere moderata a fractiunii neconjugate a acesteia in plasma.

Diagnosticul

Diagnostic clinic

§         Anamneza evidentiaza antecedente heredo-colaterale semnificative (agregare familiala a litiazei biliare sau neoplasmelor), antecedente personale (chirurgicale), expuneri la toxice, etc.

§         Debutul si istoricul pot sugera etiopatogenia [7]:

-         icterul brutal instalat, precedat de  dureri colicative, frisoane si febra si urmat eventual de prurit este foarte probabil unul litiazic;

-         instalarea progresiva a icterului, precedat de prurit, nedureros, eventual insotit de inapetenta, astenie, scadere ponderala sugereaza o cauza neoplazica

-         icterul poate fi recurent, cu intensitate variabila si evolutie ondulanta, cu sau fara dureri si prurit, daca se datoreaza unui ampulom Vaterian sau unui calcul coledocian flotant;

-         daca debuteaza insidios si este de intensitate mai degraba modesta, precedat si insotit de mici semne dispeptice, ar putea fi expresia unei colestaze intrahepatice intr-o hepatopatie cronica.

§         Varsta poate orienta si ea in ceea ce priveste etiologia unui icter:

-         la nou-nascuti sau copii icterele se datoreaza atreziilor biliare sau altor malformatii sau sunt determinate de ascarizi eratici;

-         in grupa de varsta 20-40 ani un icter mecanic este probabil datorat colestazei intrahepatice de diverse cauze, malformatiilor mai putin severe cu litiaza secundara, parazitozelor, mai rar litiazei migrate si mult mai rar neoplaziilor diverse;

-         intre 40 si 60 de ani pe primul loc intre cauzele de icter se afla litiaza CBP, urmata de ciroza (forma colestatica), tumori (in special cele maligne) si procese inflamatorii de vecinatate;

-         peste 60 de ani cancerele depasesc ca frecventa litiaza [22].

§         Sexul face mai probabil ca un sindrom icteric sa fie produs:

-         la femei de catre litiaza, neoplasme (colecist, CBP), parazitoze, oddite;

-         la barbati de catre neoplasme (pancreatic, hepatic), ciroza, pancreatite (acuta sau cronica), litiaza, parazitoze.

§         Etiologia poate fi sugerata de identificare unor elemente incadrabile intr-una din formele:

-         icter litiazic: precedat/insotit de colica, eventual febril, rapid instalat;

-         icter neoplazic: precedat de prurit, nedureros, lent progresiv, afebril;

-         icter parazitar: cu fenomene alergice, eventual febril, cu hepatomegalie asimetrica, frecvent nedureros.

§         Simptomatologia se caracterizeaza prin elemente functionale ce se grupeaza in mai multe sindroame:

-         sindromul icteric, caracterizat prin aparitia coloratiei galbene a sclerelor, mucoaselor si tegumentelor (remarcata de pacient sau anturaj, instalata progresiv de sus in jos), emisia de urina hipercroma (primul semn de icter!) si scaune decolorate (ultimul aspect fiind caracteristic icterelor obstructive);

-         sindromul hipercolalemic (ce grupeaza manifestarile retentiei sarurilor biliare) se exprima prin prurit – initial palmo-plantar nocturn, ulterior generalizat – ce preceda icterul in formele neoplazice, insoteste de obicei icterul colestatic din ciroza si apare tardiv in icterele litiazice. Pruritul lipseste frecvent in alte ictere obstructive si poate fi capricios si recunoaste alte cauze decat hipercolalemia in icterele parazitare. Este cu atat mai pronuntat cu cat obstacolul este mai vechi, distal si complet;

-         sindromul dispeptic preceda adesea icterele litiazice (gust amar matinal, greturi, flatulenta postprandiala precoce, senzatia de „apasare” in hipocondrul drept, tendinta la constipatie). Poate fi prezent si in hepatopatiile cronice (asemanator) sau in suferintele antrenand un grad de insuficienta pancreatica (predomina steatoreea, creatoreea si meteorismul abdominal);

-         sindroame de impregnare neoplazica (astenie, inapetenta, scadere ponderala) sau sindroame paraneoplazice (tromboflebite repetitive ale membrelor inferioare „in bascula”, hipercalcemie, hipertensiune portala segmentara, ginecomastie, etc)

-         sindroame imuno-alergice (eruptii alergodermice, crize de dispnee paroxistica expiratorie sau soc anafilactic in parazitoze sau manifestari de rectocolita ulcero-hemoragica in colangita intrahepatica)

-         sindroame vitaminoprive (tendinta la singerare prelungita, dureri osoase, tulburari trofice cutanate si ale fanerelor)

-         febra, necaracteristica, se integreaza cu rare exceptii (afectiune intercurenta, abces hepatic, hipertermie in metastazele hepatice) triadei Charcot din angiocolita (febra + frison + icter) in litiaza coledociana si stenozele oddiene. In acest caz sunt intalnite ascensiuni termice de 38-39, deseori precedate de frison solemn. Ea apare de obicei la scurt timp dupa o colica biliara si poate fi hectica, recurenta sau, dimpotriva, atenuata. In afectinile hepatocelulare (hepatite acute), febra poate preceda icterul si se remite la instalarea acestuia, iar in ampulomul Vaterian, apare tardiv dupa debutul icterului si are o evolutie la fel de capricioasa ca si acesta.

§         Examenul obiectiv releva [18]:

-         sindromul icteric - icter verdinic, caracterizat de coloratia cutaneo-mucoasa icterica intensa, cu instalare corporal-descendenta (si remisie ascendenta), mai accentuata la nivelul sclerelor si flancurilor abdominale, respectand relativ zonele de edem, asociata scaunelor acolice si emisiei de urina hipercroma;

-         sindromul hepatomegalic, ficatul fiind adesea marit in cazul colestazei (sensibil, renitent, cu margine rotunjita), al tumorilor hepatice primitive sau secundare (dur, nodular, neomogen) sau al chistelor hidatice (asimetric, sensibil). Consistenta ficatului, impartita de Naegeli in 4 grade (I – ficat normal, II – ficat de colestaza, III – hepatopatie cronica, IV – ficat tumoral), poate constitui un indiciu diagnostic [11];

-         vezicula biliara palpabila (dureroasa in colecistite acute, dura in tumori veziculare sau mult destinsa si renitenta in cancerele cefalo-pancreatice – semn Courvoisier-Terrier – sau in hidropsul consecutiv cancerelor pediculare ce infiltreaza cisticul);

-         splenomegalia, de regula apanajul icterelor hemolitice sau a celor din ciroza hepatica, poate fi prezenta in icterele mecanice prelungite, cu ciroza biliara secundara. 

Diagnostic paraclinic

§         Probele biologice relevante sunt:

-         bilirubina serica: creste fractiunea directa van den Bergh (conjugata), raportul intre ea si cea totala depaseste 0,4 (peste 2,5 mg/dl sau 43 μmoli/l coloratia icterica este vizibila in lumina naturala);

-         pigmentii biliari in urina: sunt prezenti;

-         urobilinogenul scade sub 1 mg/24 ore sau dispare in obstructiile complete;

-         colesterolul seric creste peste 300 mg/dl prin refluarea bilei si scaderea esterificarii sale hepatice;

-         fosfataza alcalina serica creste peste valorile normale (20-85 UI sau 8-13 unitati Bodanski), cu buna specificitate pentru icterele obstructive, dar are si izoenzime osoase;

-         enzimele hepatocitare (transaminazele, gama-glutamil-transpeptidaza, 5-nucleotidaza, leucil-amino-peptidaza) pot creste moderat in evolutia unui icter obstructiv sever, dar cresteri precoce si/sau importante pledeaza pentru un icter hepato-celular;

-         hemoleucograma poate exclude hemoliza si arata leucocitoza in angiocolite si eozinofilie in icterele parazitare;

-         markerii tumorali (antigenul carcino-embrionar, alfa-fetoproteina, CA-19.9, CA-50, elastaza) pot fi crescute in cancere hepatice sau pancreatice icterigene;

-         markerii imunologici pot orienta diagnosticul etiologic: chistul hidatic hepatic va fi demonstrat prin IDR Cassoni, reactia de fixare a complementului Weinberg-Parvu sau ELISA, iar ciroza biliara primitiva prin factori antinucleari, anticorpi antimitocondriali si IgM crescute [23].

§         Examenele radiologice ofera informatii prin:

-         radiografia de hipocondru drept: calcifierea perichistului, calculi radioopaci, ascensionarea sau pareza hemidiafragmului;

-         tranzitul baritat eso-gastro-duodenal: tumori gastrice invazive, ulcere postbulbare posibil penetrante in pediculul hepatic, largirea cadrului duodenal in tumori cefalo-pancreatice sau pancreatite, semn Frossberg la duodenografia hipotona in ampulomul Vaterian

-         colangiografia orala este inoperanta in icter, iar cea intravenoasa poate oferi date doar la bilirubinemie sub 2,5 mg/dl, dar explorarea poate oferi date pretioase asupra morfologiei cailor biliare daca este efectuata pe cale:

·        transparieto-hepatica (Carter si Saypol) precizeaza sediul, natura si rasunetul obstacolului biliar si poate reprezenta o cale terapeutica (cateterul lasat pe loc poate asigura un drenaj biliar extern salutar);

·        transomfalo-hepatica (Burlui) pe calea extraperitoneala oferita de ligamentul rotund al ficatului;

·        endoscopica retrograda (McCune) ce poate fi urmata de importante masuri terapeutice

-         alte explorari radiologice (spleno-portografia, arteriografia selectiva) au indicatii restranse in ictere)

§         Alte explorari morfologice completeaza diagnosticul prin:

-         ecografie abdominala (evidentiaza chiste si tumori hepatice, litiaza, tumori pancreatice) sau endoscopica/laparoscopica (superioare ca acuratete), asociind eventual tehnicile Doppler color sau pulsat, elastografia, modul 3D/4D [10];

-         duodenoscopie (arata ulcere postbulbare, ampuloame Vateriene ce pot fi biopsiate, diverticuli duodenali „de fereastra”) ce poate fi continuata cu ecografia endoscopica sau cateterizarea papilei si colangio-pancreatografie retrograda

-         explorari radioizotopice:

·        hepatoscintigrama cu Tc99m prezinta defecte de fixatie in tumori sau chiste hepatice;

·        colescintigrama cu HIDA sau PIPIDA cu I131 injectate iv, care vizualizeaza caile biliare chiar si in icter sub 15 mg bilirubina/dl [13]

-         tomografia computerizata (axiala, spirala, cu pozitroni) cu substanta iodata de contrast poate furniza date suplimentare in cazurile litigioase in ceea ce priveste etiologia sau extensia leziunilor;

-         rezonanta magnetica ofera date precise la un pret prohibitiv (este rareori justificata!).

§         Testul terapeutic Kohler constata normalizarea timpului de protrombina la administrarea parenterala de fitomenadion (vitamina K), daca icterul este obstructiv.

Diagnostic intraoperator

Interventia chirurgicala se impune in icterele mecanice ca urgenta amanata, chiar atunci cand etiologia acestora nu este elucidata, daca demersul diagnostic nu progreseaza.

§   Explorarea vizuala si palpatorie poate orienta diagnosticul in functie de aspectul organelor din hipocondrul drept:

Ficatul este de regula marit, omogen, cu lobulatie bine conturata si culoare brun-verzuie (ficat de colestaza). El poate prezenta insa chisturi, tumori unice sau multiple, noduli de regenerare, fibroza sau steatoza, ce pot fi cauza icterului.

Colecistul poate evoca diagnosticul daca este mult destins (semn Courvoisier-Terrier), scleroatrofic sau cu bursa Hartmann aderenta la pedicul, sugerand existenta unei fistule bilio-biliare. Daca adaposte.te microcalculi sau un calcul fatetat unic, mai ales in prezenta unui cistic larg, poate explica o litiaza coledociana icterigena. 

Pancreasul poate fi sediul unei inflamatii acute sau cronice nodulare, a unor chisturi, pseudochisturi sau tumori, care, dezvoltate in regiunea cefalica pot obstructiona fluxul biliar, generand icter.

Duodenul poate prezenta ulcere penetrante in pediculul hepatic (mai ales postbulbare), diverticuli „de fereastra” sau ampuloame Vateriene, care pot induce icterul.

Elementul central al explorarii este, insa, reprezentat de coledoc. Dilatarea sa peste 10 mm si aspectul parietal inflamator (coledoc „arterializat”) sunt indici de alarma, care obliga la explorari amanuntite. Eliberarea hiatusului Winslow si decolarea duodeno-pancreatica (manevra Kocher) creaza premizele unei corecte explorari palpatorii a CBP in vederea depistarii calculilor sau tumorilor coledocului inferior, dar si ale continuarii explorarilor morfo-functionale si instrumentale ale axului biliar.

§   Punctiile pot servi drept ghidaj (cand reusesc sa aspire bila din ficat sau pediculul intens infiltrat) sau prelevare pentru examen citologic (punctie transhepatica, transduodenala, pancreatica).

§   Biopsiile tumorale sau ganglionare cu citologie de amprentare sau examen histopatologic extemporaneu stabilesc cu exactitate diagnosticul.

§   Explorarea instrumentala a CBP poate utiliza pensa de calculi (forceps Desjardins), lingura de calculi (draga Mirizzi), histerometrul curbat sau dilatatorul Beniqué adecvat calibrului coledocian sau diverse sonde (Dormia, Fogarthy, Glanzmann). Caile ce permit abordul axului biliar sunt directa (transcoledociana), indirecta (transcistica) sau retrograda (transpapilara – dupa  duodenotomie sau endoscopica). Instrumentul are un rol palpator, sesizand opozitia sau rezistenta la inaintare si pasajul in duoden. Fiecare cale de abord are dezavantajele sale:

-         cea directa este invaziva, poate conduce la vicii de etanseitate, preteaza la leziuni ale CBP sau stenoze;

-         cea indirecta este eleganta, dar pretentioasa (poate fi impracticabila, determina manipulari laborioase) si nu permite explorarea ascendenta suprajonctionala, excluzand uneori un segment pedicular apreciabil;

-         cea retrograda se desfasoara impotriva sensului firesc de evacuare hepato-coledociana, abordeaza cu dificultate hilul si poate avea drept consecinta pancreatite, oddite sau fistule duodenale.

§   Colangiografia intraoperatorie (Mirizzi, 1932) poate aborda arborele biliar prin:

-         punctie veziculara (colecistocolangiografie)

-         canularea cisticului (inainte sau dupa realizarea colecistografiei)

-         cateterizarea papilei duodenale mari dupa duodenotomie sau pe cale endoscopica)

-         punctia directa a CBP

-         punctie hepatica trans- sau extraperitoneala transomfalica (Burlui) [4]

-         sonda de drenaj biliar extern imediat dupa montarea acesteia (verifica vacuitatea CBP)

Tehnica presupune injectarea fractionata (initial 5 ml, ulterior alti 10-15 ml de Ultravist, Omnipaque sau Biligraphine) si clisee repetate, radioscopie in timp real sau radiocinematografie. Asocierea manometriei creste fidelitatea metodei, care poate depista material intraluminal (calculi, material hidatic, material de sutura migrat, ascarizi eratici), polipi sau tumori vegetante, stenoze inflamatorii sau tumorale, compresiuni, oddite, etc. Dilatarea CBP raportata la inaltimea L1 (Stoppa) este semnificativa daca depaseste 1:4. Trecerea substantei iodate de contrast in duoden poate fi oprita (stop filiform, moniliform, convex sau concav), intarziata sau doar stanjenita. Spasmul oddian reflex la injectarea sub presiune a solutiei hipertone poate fi contracarat de glucagon (1 mg iv), CCK-PZ, himenocromen (Cantabiline), propantelina, nitriti, aminofilina, etc.

In afara imaginilor coledociene lacunare sau stenotice amintite, se cerceteaza si dilatatiile, stenozele sau lacunele intrahepatice.

Valoarea metodei in explorarea pacientilor icterici este incontestabila si colangiografia este cvasiobligatorie in aceste cazuri (ea poate fi eventual inlocuita de ecografia intraoperatorie sau coledocoscopie, sau se poate renunta la ea in cazuri de obstacol evident ce impune derivatii colecistodigestive, de exemplu in unele cancere cefalopancreatice.

§   Manometria biliara dispune de mai multe tipuri de explorari, clasificate de Juvara in:

-          manometrie biliara propriu-zisa, constand in instilarea serului fiziologic sub presiune crescanda controlabila pana la trecerea sa in duoden – normal la 15 cm apa – dupa care se opreste instilarea si se urmareste descresterea presiunii intracoledociene (Malet-Guy, 1948);

-          debitmetria biliara, care determina volumul de lichid instilat sub o presiune de 30 cm apa si scurs in duoden in unitatea de timp – normal peste 20 ml/min (Debray si Roux);

-          kinezimetria promovata de Juvara [14], constand in perfuzarea CBP cu 1,5-2 ml de ser fiziologic pe minut cu inregistrarea presiunilor (dupa deschiderea sfincterului Oddi urmeaza unde presionale date de peristaltica duodenala, jocul contractie-relaxare oddiana si miscarile respiratorii, iar dupa oprirea instilarii se inregistreaza presiunea intracoledociana reziduala).

Datorita conditiilor nefiziologice de determinare, cat si ignorarii obstacolelor din amonte, aceste explorari ofera date de o valoare relativa.

§   Radiomanometria biliara combina avantajele explorarii morfologice cu substanta iodata de contrast a cailor biliare, cu cele ale explorarii functionale, in conditii apropiate de cele fiziologice (dilutie 1:4 a substantei in ser fiziologic si instilarea sub control manometric).        

§   Ecografia peroperatorie (Eiseman, 1965) a castigat constant teren in paleta investigatiilor biliare intraoperatorii, inlocuind in unele centre americane explorarea colangiografica. Este o metoda fiabila si reproductibila, noninvaziva si nealergizanta si care poate evita coledocotomii exploratorii inutile. Depisteaza cu mare acuratete calculii, tumorile, chisturile si fistulele, dar ofera imagini mai dificil de interpretat, este „bruiata” de continutul gazos al duodenuluisi nu ofera date dinamice asupra sfincterului Oddi. Ecografia perlaparoscopica elimina riscurile colangiografiei laparoscopice si pe cele ale ignorarii unor calculi migrati, solutionand controversa explorarii imagistice coledociene „de principiu” versus „de electie”.

§   Coledocoscopia vizualizeaza direct lumenul CBP, ceea ce o diferentiaza net de celelalte mijloace „oarbe” de explorare invaziva a hepatocoledocului. Este vizualizat obstacolul si monitorizata inlaturarea sa  (cu sonde Dormia sau Fogarthy, prin chemoliza, foraj, fragmentare ultrasonica, etc). Riscurile infectiei sau lezarii CBP sunt reduse, dar tulburarile de dinamica Oddiana sunt ignorate de catre coledocoscopie.

            Diagnostic diferential

Se face cu afectiuni ce determina manifestari clinice care simuleaza tabloul sindromului icteric:

-         coloratia galbena tegumentara (carotenodermie, hemocromatoza, ingestie de picrati sau atebrina);

-         scaune decolorate (steatoree, eliminarea de bariu);

-         urina hipercroma (deshidratare, hemo/mioglobinurie, melanurie, ocronoza, hematurie inalta, ingestie de aminofenazona, sulfasalazina, nitrofurantoin, rifampicina, sfecla rosie…)

Diferentierea trebuie facuta intre icterele obstructive si cele:

·        Hemolitice: anemie cu splenomegalie, scaune si urini hipercrome, bilirubina indirectasi urobilinogen crecute, pigmenti biliari absenti in urina, reticulocitoza, probe functionale hepatice normale, rezistenta globulara scazuta, mmorfologie eritrocitara posibil modificata sugestiv, scurtarea duratei de viata eritrocitare (prin incubare cu Cr51)

·        Hepatocelulare: scaune normale si urini hipercrome, hepatomegalie usoara, deseori sensibila, predomina bilirubina indirecta, urobilinogenul urinar este prezent, scade eliminarea hepatica de BSP si roz-bengal, testele de hepatocitoliza sunt pozitive, sideremia si gama-globulinele sunt crescute, scade colinesteraza, indicele de protrombina este prabusit cu test Kohler negativ (nu se amelioreaza evident la administrarea parenterala de fitomenadion parenteral), biopsia hepatica releva modificari histopatologice caracteristice, progresive.

Complicatii

Icterul este el insusi o complicatie in cursul unor afectiuni foarte diverse. Acestea pot conduce la aparitia si altor complicatii, cum ar fi peritonitele biliare, pancreatitele, fistulele biliare, ocluzia intestinala, abcese hepatice, fenomene alergice, metastaze, etc.

Complicatiile dependente de icterul obstructiv sunt functie de natura, severitatea si durata obstructiei. Ele pot fi infectioase, toxice sau disfunctionale.

1.      Complicatii infectioase:

§         Angiocolita, manifestata prin triada Charcot (febra + frison + icter), cu evolutie grava spre forma toxico-septica (angiocolita ictero-uremigena), cu insuficienta hepato-renala rapid progresiva. Necesita tratament energic si rapid (decompresie biliara + antibioterapie forte);

§         Colecistita acuta declansata de obstructia brutala a CBP.

2.      Complicatii toxice:

§         Ciroza biliara secundara apare dupa episoade icterice repetate sau ictere prelungite, cu fibroza centrolobulara si – in mai mica masura – periportala, recunoscuta prin semnele de insuficienta hepatica;

§         Intoxicatia nervos-centrala cu depunerea pigmentilor in centrii subcorticali (nucleii bazali) si tulburari neurologice consecutive ce apar in caz de imaturitate sau leziuni concomitente ale barierei hemato-encefalice.

3.      Complicatii disfunctionale (efectele malabsorbtiei lipidice si a vitaminelor liposolubile A, D, E si K si retentiei de saruri biliare):

§         Steatoreea (deficit de absorbtie a grasimilor cu lanturi lungi)

§         Sangerarile prelungite (deficit de protrombina consecutiv malabsorbtiei vitaminei K)

§         Durerile osoase (deficit de absorbtie a vitaminei D si calciului)

§         Pruritul progresiv ce acompaniaza indeosebi icterele neoplazice, poate deveni suparator, cu multiple leziuni de grataj, insomnie, exceptional chiar cauza de suicid (!!).

Atitudinea terapeutica

Solutia icterului mecanic este tratamentul chirurgical, ce are ca obiective:

-         decomprimarea arborelui biliar (ideal prin suprimarea obstacolului, dar acceptabil si prin ocolirea acestuia, in extremis – prin evacuarea externa);

-         reintroducerea bilei in circuitul digestiv (implicita dupa suprimarea obstacolului, prevazuta dupa derivatiile biliare).

1.      Pregatirea preoperatorie

Este obligatorie, simultana ultimei etape diagnostice (precizarea etiologiei), cu o durata de medie de 3-5 zile, interventia chirurgicala reprezentand o urgenta temporizata. Operatia reprezinta o urgenta absoluta insa in situatia angiocolitei ictero-uremigene.

Obiectivele pregatirii constau in corectarea constantelor biologice alterate prin tulburarea functiilor hepatice ca urmare a instalarii icterului si redresarea functiilor unor organe si sisteme deja afectate in momentul declansarii icterului, pentru a face posibila suportarea stresului operator.

Mijloacele prin care aceasta se realizeaza pot fi:

-         perfuziile coloido-cristaloide (albumina, hidrolizate proteice, solutii complexe de nutritie parenterala, solutie Ringer, glucoza, solutie izotona NaCl…);

-         vitaminoterapia (A, D, E si mai ales K);

-         antibioterapia (amoxicilina simpla sau cu acid clavulanic sau sulbactam sau cefalosporine sau imi/carbapenem in asociere cu genta/netilmicina sau amikacina, eventual si metronidazol);

-         anabolizante;

-         sustinerea/fortarea/monitorizarea diurezei in angiocolite;

-         terapia asociata (insulinoterapie, antiaritmice, tonicardiace, antihipertensive, bronhodilatatoare, etc);

-         restrangerea ingestiei alimentare (calitativa, cantitativa) sau chiar renuntarea la alimentatia orala cu pregatirea mecanica (laxative osmotice, clisme) si antibacteriana (rifampicina sau neomicina sau cicline, metronidazol) a tubului digestiv.

2.      Calea de abord

Uneori, urgenta decomprimarii biliare la tarati impune un abord minim (percutan, endoscopic sau laparoscopic) pentru realizarea decomprimarii biliare prin drenaj extern sau intern (transstenotic). Desi pe aceasta cale sunt aplicabile mai ales solutii paleative, este posibila –  in anume situatii – chiar eradicarea obstacolului, ceea ce indica acest tip de abord si pentru beneficiile sale estetice si functionale.

Prin abord minim invaziv se pot efectua:

-          drenaje biliare externe transperitoneale (punctie transparietohepatica eventual eco- sau tomo-ghidata, cu pastrarea cateterului in situ) sau extraperitoneale (prin ligamentul rotund hepatic, dupa metoda Burlui);

-         extragerea obstacolului intraluminal cu sonde Dormia sau Fogarthy endoscopic retrograd sau laparoscopic transcistic (eventual sub control coledocoscopic) [9];

-         litoliza chimica (cu esteri) sau litotritia ultrasonica de contact, aplicate pe aceleasi cai ca mai sus;

-         colangioplastia = dilatarea stenozei prin pasaje repetate de sonda Fogarthy sau tutorizarea zonei stenozate cu endoproteza (=stent metalic sau plastic) plasata endoscopic

Mai frecvent este preferat abordul conventional, prin celiotomie, care trebuie sa ofere suficienta lumina si un acces facil la nivelul presupusei leziuni (Mayo-Robson, Sprengel, Kocher, mediana, Champault-Pineau, Kehr I sau II, Hartmann, Pribram, etc)

3.      Tehnica operatorie

Va fi adaptata cazului si va cauta atingerea obiectivele mentionate prin gesturi laparo/endoscopice sau proceduri chirurgicale conventíonale [26]:

-         care desfiinteaza obstacolul;

-         care ocolesc obstacolul inamovibil

-         asociate gestului pe axul biliar.

Suprimarea obstacolului, obiectivul ideal, reprezinta solutia radicala a icterului. In aceasta categorie sunt incluse:

§         coledocotomia in caz de coledoc „arterial” de peste 12 mm, realizata longitudinal cu ablatia obstacolului intraluminal. Are ca varianta abordarea transcistica a coledocului. Poate fi incheiata prin sutura simpla (coledocotomie „ideala”, ligatura sau sutura cisticului), sutura protejata de un drenaj biliar extern temporar (Kehr, transcistic) sau coledoco-duodeno (jejuno) anastomoza. Este indicata in toate obstacolele endoluminale (litiaza, hidatidocolie, ascarizi, corpi straini…) [8];

§         rezectiile segmentare de CBP cu anastomoze termino-terminale sau coledoco-duodeno (jejuno) anastomoze, indicate in obstacole parietale circumscrise (stenoze limitate, displazii, tumori coledociene in „virola”);

§         papilo-sfincterotomiile cu sau fara dezobstructie biliara indicate in oddite scleroase (oricand este posibil, se prefera abordul endoscopic retrograd celui transduodenal!);

§         ampulectomia rezervata ampuloamelor Vateriene benigne;

§         duodeno-pancreatectomia cefalica Whipple cu hepatico-gastro- si pancreatico-jeuno-anastomoza este indicata in neoplasmele rezecabile de raspantie bilio-pancreatica

§         situatiile de fortare a obstacolului se refera la:

-         impingerea instrumentala a unui calcul in duoden, pe cale transcistica sau transcoledociana, urmata obligatoriu de drenaj biliar extern temporar (poate fi urmata de un spasm oddian prelungit sau de oddita);

-         forajul endoluminal transtumoral sau transstenotic cu plasarea anterograda sau retrograda a unui tutore (stent);

-         recalibrarea unei stenoze pe Kehr-tutore sau tutorizata pe tub „pierdut” sau exteriorizat transduodenal/transjejunal in maniera Voelker.

Ultimele 2 interventii au valoare de derivatie biliara „axiala” cu obstacol incomplet eliminat, ele fiind indicate de principiu in situatia de CBP insuficient dilatat, extensie neoplazica nerezecabila, tare asociate, etc.

Derivatiile biliare sunt proceduri ce ocolesc sau sunteaza obstacolul cand situatia locala sau generala nu permite ridicarea acestuia [2]. Ele pot fi externe  (drenaj biliar transparietohepatic, transcistic, transcoledocian, transomfalic), cu indicatii limitate la cazuri asteptate a avea supravietuiri reduse sau ca timp pregatitor al interventiei radicale, sau interne, reprezentate de anastomoze bilio-digestive diverse:

§         colecisto-gastro(jejuno)anastomoze;

§         coledoco-duodeno(jejuno)anastomoze;

§         hepatico-jejunoanastomoze;

§         hepatocolangio-gastro(jejuno)anastomoze (Dogliotti, Longmire, Hepp-Couinaud)

Jejunul va fi preparat ca ansa exclusa (in Y, Roux) sau continua (omega, cu entero-enteroanastomoza Braun la piciorul ansei, eventual si strictiune Rossanov a aferentei) [3

Indicatiile derivatiilor interne sunt mai largi, avand in vedere reintegrarea implicita a bilei in circuitul digestiv (in cazul drenajului biliar extern, ea trebuie administrata pe sonda duodenala sau ingerata!).

Interventiile asociate grupeaza gesturile cu viza etio-patogenica desfasurate in afara axului biliar principal:

§         colecistectomia, atunci cand colecistul este prezent si nu urmeaza sa fie folosit pentru o derivatie bilio-digestiva (mai ales in litiaza biliara, hidatidocolie, fistule);

§         tratarea chistului hidatic (inactivarea si evacuarea parazitului urmata de procedeu Lagrot, chisto-digestivoanastomoze, chistectomie ideala, hepatectomii reglate);

§         rezectii gastrice de excludere in ulcere postbulbare sau diverticuli duodenali;

§         limfadenectomia pediculara in adenopatii pediculare compresive;

§         simpatectomia periateriala hepatica in ictere prin colestaza intrahepatica prelungita

Laparotomia exploratorie reprezinta limitarea interventiei la simpla observare, cand nu se intreprinde nimic pentru ca nu e nimic de facut (icter hepato-celular sau autorezolvat cu „coledoc de pasaj”) sau nu poate fi facut nimic (neoplasm depasit).

4.      Ingrijiri postoperatorii

Se continua corectarea constantelor biologice (oxigenoterapie, rehidratare si renutritie parenterala, terapie suportiva si de reechilibrare functionala), si se pot adauga:

-         antibioterapia cu spectru larg (asocieri de beta-lactamine si aminoglicozide, eventual si metronidazol);

-         terapia antiinflamatorie (diclofenac, ketoprofen, nimensulid), eventual steroidiana (dexametazona) in stenoze;

-         spasmolitice (glucagon, nitrit de amil, aminofilina, papaverina sau derivati);

-         radio/chimio/imunoterapie adjuvante antineoplazice;

-         antiparazitare (albendazol sau mebendazol);

-         antisecretorii/antiulceroase (somatostatin, antienzime, omeprazol sau derivati, asocieri antibiotice antihelicobacter pylori) in ulcere si pancreatite.

Eventual se pregateste pacientul pentru interventia radicala, daca tratamentul chirurgical este seriat (dupa decomprimarea biliara cu scoaterea din icter in primul timp).

Daca exista un drenaj biliar extern temporar, pe aceasta cale poate fi facuta colangiografia de control a 10a –a 14a zi postoperator sau/si manometria biliara (Juvara) inainte de suprimarea acestuia [15]. Drenajul va fi mentinut 3-6 luni daca tutorizeaza o stenoza [1,19].

5.  Evolutie

Netratat, icterul mecanic este letal in circa 1 luna (intervalul este considerabil redus de instalarea angiocolitei ictero-uremigene, perforatii biliare sau digestive cu peritonita, singerari masive, etc).

Prognosticul sub tratament este dependent de:

-         natura, gravitatea si stadiul evolutiv al afectiunii cauzale;

-         terenul pacientului (rasa, constitutie, varsta, morbiditate asociata…);

-         momentul instituirii tratamentului (fata de debut si reechilibrare intensiva preoperatorie);

-         gradul de adecvare al solutiei alese in raport cu conditiile particulare mentionate si acuratetea tehnica a realizarii (dotare, pregatire, motivare…).

Complicatiile postoperatorii pot fi multiple, de mentionat fiind:

-         cele generale (respiratorii, cardiace, vasculare, renale…) ale unei interventii medii sau mari la pacient tarat, in relativa urgenta;

-         iatrogenii (accidente transfuzionale sau postanestezice, infectii nozocomiale)

-         hemoragii de diverse intensitati, din diverse surse (de reamintit scaderea coagulabilitatii in icterul mecanic!);

-         fistule digestive si, mai ales, biliare (externe sau interne, cu abcese sau peritonite generalizate);

-         persistenta sau reinstalarea icterului (dezobstructie incompleta sau insuficienta, oddita, colangita sclerozanta, pancreatita cronica cefalica, progresie neoplazica, angiocolita de reflux, colmatarea endoprotezei sau tubulaturii de drenaj…) [1,14]

-         continuarea evolutiei sepsisului, insuficientei hepato-renale si a altor organe si sisteme sau a neoplaziei

BIBLIOGRAFIE

1.       Angelescu N. si colab – Stenoze ale caii biliare principale dupa drenaj Kehr,  Chir. (Buc), 1990, 39, 1, p. 52-56

2.       Angelescu N., Jitea N. – Necesitatea si eficacitatea derivatiilor biliare in cancerele icterigene pancreatice,  Chir. (Buc), 1990, 39, 2,  p. 111-116

3.       Angelescu N., Jitea N., Burcos T. – Indicatii deosebite ale ansei jejunale Y a la Roux,  Chir. (Buc), 1994, 43, 1, p. 1-6

4.       Burlui D. si colab. – Cateterismul colangiotransomfalic in chirurgia cailor biliare – Chir. (Buc), 1971, 20, 11, p. 975

5.       Cairns S.R. – Percutaneous lytotripsy and endoprosthesis: a new treatment for obstructive jaundice,  Brit. Med. J., 1987, 295, 12, p. 1448-1451

6.       Caroli J. – Les ictères par rétention,  Ed. Mason, Paris, 1956

7.       Colin R. – Demers diagnostic dans les ictères obstructifs,  J. Chir. (Paris), 1982, 119, 3, p. 187-189

8.       Duca S. – Coledocul,  Ed. Med.,  Buc., 1984

9.       Duca S. Si colab.  – Abordul transcistic in chirurgia caii biliare principale: valoare si limite,  Chir. (Buc), 1987, 36, 4, p. 253-257

10.    Ethier S. – La semiologie ultrasonore des icteres par retention,  Un. Med. Can.,  1990, 109, 12, p. 1741-1752

11.    Feldman J. – Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Diseases,  W.B. Saunders, Phil., 1998

12.    Fluture V. – Icterele postoperatorii,  Chir. (Buc), 1985, 34, 6, p. p. 429-436

13.    Gilsdorf J.E. – Radionuclide evaluation of bile flow after cholecystectomy,  Am. J. Surg., 1986, 151, 2, p. 259-262

14.    Juvara I., Radulescu D., Priscu A. – Boala hepato-biliara postoperatorie,  Ed. Med., Buc., 1972

15.    Juvara I., Radulescu D. si colab – Abordul primar al caii biliare principale pentru litiaza,  Chir. (Buc), 1986, 34, 2, p. 113- 119

16.    Morris P., Malt R. – Oxford Textbook of Surgery, Oxford University Press, 1994

17.    Moseley R.H. -  The pathways of bile formation and cholestasis,  Am. J. Gastroent., 1986, 81, 9, p. 731-735

18.    Sabiston – Davis-Cristopher´s Essentials of  Surgery, Ed. Lippincot., 1984

19.    Setlacec D., Ionescu M. – Stenoze primitive ale hepatocoledocului supraduodenal – Chir. (Buc), 1984, 33, 2, p. 123-129

20.    Scwartz S., Shires T., Spencer F., Storer E. – Principles of Surgery, McGraw Hill Book Comp., 5th ed., 1989

21.    Thomas M.J. – Utility of diagnostic tests in bile obstruction,  Am. J. Surg., 1982, 144, 1, p. 102-108

22.    Voiculescu S. – Analiza statistica a 1655 cazuri de icter mecanic operate in clinica de chirurgie a Spitalului Cantacuzino intre 1965-1985, lucrare de diploma, 1987

23.    Voiculescu S., Angelescu N.   Icterul mecanic, in Tratat de patologie chirurgicala sub red. N. Angelescu, Ed. Med., Buc., 2001

24.    www.labtestsonline.org 

25.    www.merck.com

26.    www.websurg.com 

DISTRIBUIE DOCUMENTUL

Comentarii


Vizualizari: 1765
Importanta: rank

Comenteaza documentul:

Te rugam sa te autentifici sau sa iti faci cont pentru a putea comenta

Creaza cont nou

Distribuie URL

Adauga cod HTML in site

Termeni si conditii de utilizare | Contact
© SCRIGROUP 2014. All rights reserved