Medicatia endocrino-metabolica

Medicatia endocrino-metabolica

      Estrogenii

Aceasta grupa de hormoni cuprinde hormonii steroizi naturali si compusi de  sinteza,care au proprietati feminizante  si contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal pregatind tractul genital pentru fertilizare.

A.Estrogenii naturali

             -se formeaza in ovar- in foliculii Graaf

Principalul estrogen natural:

                          Estradiolul-  are drept precursor testosteronul)

Alti  2 estrogeni naturali se formeaza  in ficat  (din estradiol si din steroizii androgeni), dar sunt mai putini activi:

                           Estrona (foliculina) considerata standard  pentru estrogeni(de 7-10 ori mai slaba  decit estradiolul

                           Estriolul- care este de 10 ori mai slb decit estrona (cel mai slab ca activitate)

    B. Estrogenii semisintetici 

                             Etinilestradiolul – stabil in tubul digestiv

    C. Estrogenii sintetici  

                    - deriva de la difeniletilena ( stilbena)

                        Dietilstilbestrol

                        Hexestrol( Sintofolin)

Estradiolul -  incepe sa fie secretat de ovar la pubertete,sub influenta hormonului adenohipofizar- foliculostimulant   FSH  (folitropina)

                 - secretia este maxima inaintea zilei a 14-a atunci cind se produce ovulatia.

          In timpul sarcinii sunt produsi mai ales  de catre placenta,  principalul hormon secretat de placenta este Estriolul.

Estrogenii naturali circula in singe ca atare si sub forma de conjugati-legati de o globulina-   SHBC  (sex  hormon  binding protein)  si de albumina.

Actiuni de tip  estrogen

   Estrogenii

   - au actiune morfogenetica asupra organelor corelate cu  reproducerea,

   - determina  la femeie dezvoltarea caracterelor  sexuale primare si secundare,

   - mentin functia normala a aparatului genital,

   - produc cresterea  miometrului in timpul pubertatii.

intervin in reglarea morfogenezei scheletului, favorizand depunerea  calciului in oase.

   - Doze mici stimuleaza cresterea,

   - dozele mari o inhiba, determinind osificarea cartilelor.

   - stimuleaza  maturarea endometrului

   -  modificari ciclice  determinate de ei si progesteron, duc la aparitia menstruatiei              

 Ciclul menstrual are 2 perioade egale de cite 14 zile, caracterizat prin:

  -modificari structurale  la nivelul  ovarului,

  - variatii in secretia de hormoni(estrogeni si gestageni) ,

  - modificari ale mucoasei uterine etc .

urata  de 28 de zile –normal

  Ciclul estral are 2 perioade egale de cite 14 zile, caracterizat prin:

  -modificari structurale  la nivelul  ovarului,

  - variatii in secretia de hormoni(estrogeni si gestageni) ,

  - modificari ale mucoasei uterine etc .

  In ce priveste modificarile la nivelul  ovarului si secretia hormonala se disting 2 faze:

   - faza foliculinica  (sub influenta hormonului foliculostimulant ( FSH) se dezvolta un folicul devenind o cavitate care contine ovulul si lichidul folicular.

        Secretia foliculinei creste treptat, pina la jumatatea ciclului,apoi are loc spargerea foliculului si faza urmatoare.

 -faza luteinizanta (foliculo-progesteronica) in care foliculul  spart, se transforma in corp galben, secretand progesterona.

          In sange  se gasesc atat  estrogeni cat si  progesteron  secretia lor crescand treptat pana la sfirsitul ciclului,cind se produce o  scadere brusca,o data cu  ciclul menstrual.

          Stratul  functional  de la nivelul mucoasei uterine- sub actiunea foliculinei,se dezvolta treptat si continuu pana in cea dea 28-a zi  cind  are loc ruperea acestui strat si eliminarea lui cu aparitia  ciclului menstrual

Dereglarile ciclului menstrual sunt reprezentate de:

   - hiperfoliculinemie

n     prelungirea duratei ciclului  si

n     eliminarea cantitatilor mari de sange.

   - hipofoliculinemie

n       insuficienta ovariana,  

n       ciclul  menstrual scurt cu perioade de amenoree.

           Cand ,la nivelul ovarului,inceteaza maturarea foliculilor,se instaleaza menopauza (climacterium- insuficienta ovariana fiziologica), depunerea de glicogen si acumularea  de acid lactic in vagin.

             In glanda mamara- estrogenii:

n       favorizeaza depunerea de lipide,

n       proliferarea celulara  a canalelor lactifere  si a tesutului conjunctiv.

Alte actiuni:

  - Estrogenii cresc permeabilitatea capilara,

  - produc bilant hidroelectrolitic  pozitiv si edeme,prin cresterea reabsorbtiei tubulare a apei  si a Na+,Cl-,

  - au actiune hipoglicemianta ( protejeaza animalul fata de aparitia diabetului)

  - au actiune parasimpatomimetica,  producand vasodilatatie,

- diminua colesterolul si beta lipoproteinele plasmatice,

   - lipoproteinele plasmatice pot fi modificate in sensul:

n       maririi cantitatii de HDL  si

n       micsorarii cantitatii de LDL si colesterol.

- estrogenii cresc sinteza factorilor coagularii:

n      II protrombina,

n      VII convertina,

n      IX glob. antihemofilica,

n      factorul X Stuard-Prower in singe

  → favorizand coagularea singelui.

  

- diminua antitrombina III, 

  - stimuleaza sinteza globinei,

  - produc retentia calciului,  stimuleaza  osteogeneza.

        In menopauza   apare  osteoporoza.

   - stimuleaza  miometru,

   - creste sensibilitatea la oxitocina

- au relatii de sinergism fata  de  progesteron

        In  functie de doze, la barbati  produc ginecomastie, diminuarea libidoului.

   - au  efect anabolic direct prin inhibarea proceselor de oxidare.

- in doze mici  stimuleaza secretia stimulinelor hipofizare ( FSH,  ICSH ),

   - in  doze mari au efect  opus.

   - in doze mici  stimuleaza secretia de hormon  luteotrop ( prolactina,LTH),

  -in doze mari administrat  leuzelor, scad secretia de prolactina  si inhiba  lactatia,

  -la nivel  hepatic pot creste transaminazele serice.

Efecte  secundare:  

  - la nivel hepatic pot creste transaminazele serice,

  - la nivelul aparatului cardio-vascular pot creste presiunea arteriala , 

  - in doze mari  -produc metroragie (estrogenii naturali si sintetici)

  -  retentie de Na si apa  cu aparitia de edeme,

  - tensiune dureroasa a sinilor,

  - stimularea estrogenica  prelungita poate determina distrofii  ale mucoasei  endometriale,

Riscul de cancer de endometru  ar fi  de 4,5 -10 ori mai mare la femei tratate prelungit ( peste 2 ani) cu estrogeni

Riscul ar fi diminuat  prin administrarea  clinica a unui progestativ.

          Un  tratament de 10 ani  cu estrogeni creste riscul cancerului mamar

Alte riscuri:

-         sangerari uterine,

-         tulburari biliare,

-          reactii adverse digestive,

-         greturi,voma,

-         colici abdominale.

Mecanism de actiune

       Hormonii estrogeni actioneaza asupra unor receptori specifici situati in:

n      uter,

n      vagin,

n      glanda mamara,

n      sistem hipotalamo-hipofizar,

n      oase,

n      ficat .

Mecanismul este asemanator  hormonilor steroizi.

       Estrogenii liberi (dupa desfacerea de pe proteinele plasmatice) patrund in celula, si se leaga de receptori intracelulari.

        Dupa  formarea complexului cu receptorul –intra in nucleu  se leaga de ADN ( de o secventa nucleotidica specifica numita  ERE – element de  raspuns estrogenic) –influentind trascriptia.

Estradiolul si derivatii de sinteza au afinitate  mare pt. receptori- actiunea lor fiind intensa.

Farmacocinetica estrogenilor

      Estrogenii naturali:

- se absorb bine la nivelul mucoasei bucale, realizeaza concentratii utile terapeutic,

   - se absorb si din tubul digestiv dar sunt metabolizati intens la nivelul ficatului rezultand metaboliti inactivi,

    - se elimina urinar glucuronoconjugati.

        Grefarea unui inel alchil in pozitia 17 duce la formarea etinil estradiolului activ pe cale orala ( poate induce icter colestatic)

Indicatii

    - tulburari ale ciclului menstrual datorita:

n     insuficientei ovariene,

n     amenoree,

n     insuficienta hormonala la menopauza,

n     dismenoree,

n     osteoporoza din climacterium.

         Estrogenii pot opri evolutia osteoporozei la menopauza dar sunt activi numai in perioada  administrarii.

- in asociere cu androgenii in climacterium (estrogenii de sinteza si semisinteza favorizeaza trombozele)

   - in cancer de prostata- estrogenii provoaca uneori remisiuni inhiband   atat dezvoltarea cat  si  a metastazelor ( prin inhibarea secretiei de gonadotrofine hipofizare  )

Reactii adverse

     Estrogenii pot  produce o serie de reactii adverse cum ar fi:

n    greata  la inceputul tratamentului,

n    anorexie sau crestere in greutate,

n    diaree,

n    cresterea transaminazelor serice(rar icter colestatic),

n     calculoza biliara- in tratament de lunga durata,deoarece cresc concentratia colesterolului,

n    cresc presiunea arteriala,

n    produc edeme datorita retentiei hidrosaline,

n    cresc riscul afectiunilor tromboembolice  deoarece:

-cresc sinteza factorilor coagularii si a fibrinogenului si

-scad antitrombina III.

n    La tratament indelungat induc hiperplazia anormala a celulelor endometriale  cu aparitia  carcinomului  endometrial ,

n     de asemenea cresc riscul de cancer mamar  dupa tratament prelungit (mai mult de 5 ani).

Contraindicatii  absolute 

n    neopalsm mamar,

n    antecedente de tromboza,

n    boli hepatice acute,

n     fibrom uterin hiperfoliculinemie ,

n    TBC pulmonar evolutiv,

n    sarcina in primul trimestru (produc malformatii ale inimii si membrelor), 

n    alaptare ,

n    porfirie (stimuleza sinteza porfirinelor)

Contraindicatii relative

n     HTA,

n    perioada de alaptare,

n     cicluri neregulate,

n    fumat

n    insuficienta hepatica,

n    epilepsie.

Estradiol,Progynon -sau dihidrofoliculina-

-         este  principalul  estrogen secretat de ovar,

-          se absoarbe mai repede in proportie mare  din intestin.

-         Este repede metabolizat ,mai ales in ficat,efectul fiind de durata scurta.

-          Doza substitutiva medie este de 1-2 mg /zi ,

-         in cancerul de prostata sunt necesare 3-6 mg/zi

-         Se poate administra oral sub forma micronizata.

Se administreaza in:

n     tulburarile de menopauza, 2mg  zilnic,

n    in  amenoree ,

n    in endometrite postpartum  la interval de 2 zile  3mg,

n    in vaginite atrofice,

n    cancerul de prostata.

Estradiolul  benzoat (Progynon B )

- este un preparat de dopozit ,

- se administreaza la intervale de 1-2 saptamini.

Estradiolul undecilat ( Progynon depot )

-         folosit pentru  tratamentul cancerului de prostata inoperabil,

-         se injecteaza i.m. cite 100 mg la intervale de 2-4 saptamini

-         Estradiolul dipropionat,

-          Estradiolul enantat,

-         Estradiolul valerat  injectat  in solutie uleioasa are efect prelungit.

ESTRIOLUL-  OVESTRIN( OESTRIOL)

n    este un estrogen natural activ indeosebi  la nivelul vaginului.

n    Se administreaza oral sau in injectii i.m.

n    de asemenea se aplica local.

DIETILSTILBESTROLUL

-         compus de sinteza nesteroidic,

-          inactivat lent in ficat este  eficace  pe cale orala.

-         Doze echivalente 1mg dietilstilbestrol  si 50 micro grame etinilestradiol.

-         Reactii adverse : cancer vaginal la  fetele a caror mame au  fost tratate cu estrogeni in timpul sarcinii.!!!

-          Este  recomandat  in cancerul de prostata in doze de 100mg/zi

ETINILESTRADIOLUL

-         este un derivat sintetic al estradiolului, foarte eficace si activ pe cale orala, biodisponibilitate de 60%,

-         este inactivat lent si in alte tesuturi (deosebire fata de hormonul natural),

-         impul de injumatatire de 7 ore.

-         Intra in compozitia a numeroase preparate anticonceptionale.

MESTRANOLUL

-         un derivat de etinilestradiol.

-         In organism se transforma in etinilestradiol iin proportie de 50%.

-         Se utilizeaza in preparate in  combinatie cu progestative .

HEXESTROL

-         estrogen de sinteza inrudit cu dietilstilbestrolul,

-         este mai bine suportat,

-         potenta mai mica, eficace pe cale orala.

-         In menopauza se administreaza 1-2mg/ziIntra in compozitia preparatelor Sintofolin si Ovestrol.

Interrelatii:

Estrogeni- progesteron,  efect doza dependent:

-         in doze mici actiune sinergica,

-         iar la doze mari efecte contrarii

Estrogeni- androgeni, efecte   antagonice:

-         estrogenii produc la barbati ginecomastie, diminuarea libidoului.

Estrogeni- hormoni hipofizari,

-          la doze mici stimuleaza secretia de FSH,LH 

-         iar la doze mari o inhiba,

-          secretia de prolactina este stimulata la doze mici si inhibata la doze mari.

-         administrati in perioada de alaptare scad secretia de prolactina si inhiba lactatia.

GONADOTROFINELE sau GONADOTROPINELE

      Sunt hormoni cu rol important in reglarea functiei ovariene si testiculare.

      Hipofiza – secreta- gonadotrofine- substante care influenteaza dezvoltarea glandelor sexuale si mentine capacitatea lor functionala.

           Adenohipofiza- prin celulele bazofile gonadotrope -secreta hormonul foliculostimulant FSH   si hormonul  luteinizant LH

           Gonadotropinele se formeaza si in tesutul caorionic placentar ,actiunea acestor substante se manifesta numai cand gonadele (glandele sexuale – testicolul, ovarele ) isi pastreaza capacitatea functionala

  -gonadotropina corionica- HCG este secretata de sincitioblastii placentari

   -gonadotropina umana de menopauza  HMG   se obtine  din urina femeilor dupa instalarea menopauzei cind se elimina cantitati mari de  gonadotropine , secretate in exces in lipsa actiunii inhibitoare a estrogenilor, avand activitate predominant foliculostimulanta

-gonadotropina corionica umana  HCG- se obtine din urina de femeie gravida la care placenta secreta cantitati mari de gonadotrofina---are activitate luteinizanta de tip  LH 

   -gonadotropinele serice –obtinute  din serul de iapa gravida sunt putin folosite din cauza antigenitatii

Hormonul foliculostimulant

La femei

- induce dezvoltarea si maturarea foliculilor ovarieni,impreuna cu hormonul luteinizant

- stimuleaza biosinteza  si secretia estrogenilor de catre celulele foliculare

La barbati

n    stimuleaza gametogeneza,

n    respectiv productia de spermatozoizi

Hormonul luteinizant

La femei

- declanseaza ovulatia,

- induce formarea corpului galben si

- stimuleaza biosinteza si secretia progesteronului  de catre celulele luteinice.

La barbati

n    stimuleaza producerea si secretia de testosteron de catre celulele  interstitiale

( de  unde si denumirea de hormon stimulator al celulelor interstitiale ICSH )

La femei- Gonadotropina corionica- HCG

n    are actiune predominantde tip LH,

n    favorizeaza mentinerea corpului galben   si secretia progesteronului pana in luna a treia a sarcinii, cand placenta preia functia secretorie  de steroizi hormonali  feminini.

 

Gonadotropina de menopauza-  HMG -  Menotropin 

n    actiune predominant  FSH  foliculo-stimulanta   

Secretia hipofizara de gonadotrofine

n     este controlata  stimulator de catre hipotalamus, prin intermediul unui hormon eliberator specific-  gonadorelina –LH/FSH-RH

n    Estradiolul exercita o actiune inhibitoare- asupra secretiei de hormon eliberator controland prin mecanism feedback negativ functia sistemului  gonadotrofinic.

n    Testosteronul are de asemenea influenta inhibitoare prin intermediul unor cataboliti cu proprietati  estrogenice.

n    Folitropin alfa  si  Folitropin beta – contin FSH uman recombinat.

n    Lutropin alfa  - contine hormon  luteotrop uman recombinat.

n    Se asociaza cu  FSH  pentru stimularea  dezvoltarii foliculilor ovarieni in caz de insuficienta severa a secretiei de FSH si LH .

GONADORELINA

n    Gonadorelina- gondotrophin releasing hormon  ( hormon eliberator de gonadotrofine)

n    Este o  decapeptida produsa la nivelul arcuat al hipotalamusului.

     Preparatele medicamentoase folosite contin gonadorelina obtinuta prin sinteza.

n    Actiunea fiziologica consta in  controlul producerii si eliberarii gonadotropinelor hipofizare.

n    Gonadorelina se leaga de receptori specifici ai celulelor de la nivelul celulelor gonadotrope activind sistemul mesager secund  fosfatidil inozididic,cu activarea Calmodulinei si a proteinkinazei C.

n    Rezultatul este cresterea  procesului  de biosinteza a gonadotropinelor (transcriptia, translatia)

n    Utilizata ca medicament ,  gonadorelina  se administreaza  pulsatil dupa modelul fiziologic si stimuleaza secretia de gonadotropine.

n    Acest hormon eliberator specific- gonadorelina- este indicat la inducerea fertilitatii la femeile cu insuficienta a gonadotropinelor endogene.

n    Riscul stimularii ovariene excesive este mai mic decit  cu tratament cu gonadotrofine.

n    De asemenea se utilizeaza si pentru diagnosticul hipogonadismului, hipogonadotrop la adolescentii  cu pubertate intarziata.

n    Opioidele scad secretia  de gonadotropine.

Gonadotropinele sunt indicate in principal:

n    pentru combaterea  sterilitatii, 

n    amenoreei,

n     inducerea fertilitatii

- la femeile cu insuficienta a secretiei  de gonadotrofine endogene 

- la baietii cu criptorhidism mai ales bilateral (pina cind testiculele coboara in scrot)

Analogi agonisti ai gonadorelinei

    Sunt compusi  obtinuti prin sinteza.

    Au potenta superioara si efect mai durabil, datorita afinitatii  mai mari pt. receptori  si stabilitatii moleculei.

    Se folosesc ca medicamente: 

Buserelina( buserelin, suprecur)

            Goserelina (goserelin,zoladex)

            Nafarelina (nafarelin, synarel)

Leuprorelina (leuprorelin,lupron)

 

Injectate i.m,s.c, sau aplicare ca spray nazal asigura nivele  continutui  de hormoni  ceea ce determina o actiune inhibitoare asupra eliberarii  de gonadotropine.

       Inhibitia este atribuita dezvoltarii fenomenului de - down regulation-datorita prezentei continue a agonistului  la nivelul receptorilor specifici.

     Analogii gonadorelinei sunt utilizati:

n    la bolnavii cu cancer de prostata, inhibind secretia de androgeni,respectiv provocind  o castrare biochimica

n    endometrioza, 

n    sindromul ovarului polichistic,

n    pubertatea precoce

                                            ANTIESTROGENII

         Medicamente ,care antagonizeaza specific estrogenii  si  determina o crestere  a secretiei  de gonadotrofine.

         Antiestrogenii se fixeaza pe receptorii  estrogenilor  din citosol,formeaza  un complex  care trece in nucleu (  mecanism asemanator estrogenilor)

         Receptorii  citosolici se refec in citeva zile ,ceea ce face ca estrogenii sa  nu-si mai  poata exercita actiune

Se vor utiliza pentru:

n     tratamentul amenoreei,

n    pentru inducerea ovulatiei in scopul fertilizarii,

n    in cazuri selectionate de  cancer mamar.

CLOMIFENUL

-         actioneaza ca agonist partial  ,

-          impiedica stimularea receptorilor hipotalamici specifici de catre  estrogenii endogeni.

-         Consecutiv creste  secretia de gonadotropine  hipofizare   si este stimulata functia ovarului.

-         Indicatia principala este inducerea fertilitatii, cind ovulatia lipseste  ,dar functia  hipofizei este pastrata.

-         Se mai utilizeaza in amenoreea secundara, daca exista  secretie de  estrogeni endogeni

-         Tratamentul cu clomifen trebuie  supravegheat cu atentie, mai ales cand se administreaza in doze mari .

-         stimularea excesiva  a ovarului poate produce  hipertrofia acestuia,chiar aparitia de chisturi

Contraindicatii:

-         sarcina,

-          hemoragii genitale nediagnosticate,

-         chisturile de ovar( exceptie ovarul polichistic )

-         cancer genital,

-         insuficienta ovariana

TAMOXIFENUL

-         este inrudit chimic  cu clorotrianisenul-estrogen nesteroid de  sinteza

-         -Actioneaza ca antagonist al estrogenilor,utilizat pentru  tratamentul cancerului de san .

-         Se administreaza oral,

-         produce frcvent reactii adverse.

 

                                   PROGESTATIVELE

Progesteronul  

n     este principalul hormon progestativ natural.

n    Este secretat de catre ovar la nivelul corpului galben si de catre placenta .

n    Cantitati mici sunt produse in corticosuprarenala si testicul.

n    Este  un hormon  indispensabil pentru implantarea oului si mentinerea sarcinii.

n    Pe un fond pregatit de estrogeni , progesteronul transforma endometrul proliferativ – in endometru secretor apt  pentru  nidatia  ovulului,

n     este hormonul graviditatii,

n     Mentinerea sarcinii depinde de secretia de progesteron de catre corpul galben la inceput apoi de  catre placenta.

n    Este necesar pentru mentinerea sarcinii si dezvoltarea placentei,

n    inhiba motilitatea uterina,scazind sensibilitatea miometrului fata de oxitocina,  

n    creste  glandele mamare

n    In doze mari ,inhiba ovulatia printr-o   retroactiune hipotalamo  hipofizara  negativa.

n     Creste temperatura corporala bazala, influenteaza eliminarea de electroliti.

Progesteronul

n    are si actiuni metabolice:

 - stimuleaza lipoproteinlipaza,

 - favorizeaza depunerea glicogenului

 - scade nivelul plasmatic al unor aminoacizi.

 La doze mici actioneaza sinergic cu foliculina- actionind mai ales pe fondul receptorilor  pregatiti  in prealabil cu estrogeni.

 Doze mari  actioneaza  antagonist cu foliculina- scazand hemoragiile menstruale exagerate.

Indicatii

n    In iminenta de avort,(in deficit secretor al acestui hormon),

n    in hipofunctii ovariene, meno si metroragii,

n    in dismenoree  sau amenoree asociat la estrogeni (determina inducerea menstruatiei),

n    in prevenirea avortului habitual,

n    in tratamentul cancerului de  endometru,

n     penru contraceptie hormonala

 ( progestativele reduc riscul hiperplziei si cancerului de endometru)

Reactii adverse

       Progesteronul natural administrat timp indelungat,in doze mari,poate produce:

n    fibroza multipla,

n    retentie hidrosalina cu edeme,

n     administrat in timpul sarcinii poate produce virilizarea  fatului de gen feminin.

 Progestativele de sinteza pot produce:

n    tulburari digestive,

n    greata voma ,

n    epigastralgii,

n    tulburari SNC(cefalee, iritabilitate),

n    hipercolesterolemie,

n    crestere in greutate,

n    cresterea tensiunii arteriale mai ales la utilizarea  asocierii  estro-progestative,

n    flebite,tromboembolii (mai ales la estrogeni),

n     tulburari de vedere.

PROGESTERONUL

n    Este un hormon  natural secretat la  femeia negravida in cantitati mai mari in a doua jumatate  a ciclului menstrual de catre corpul galben.

n    La gravide ,progesteronul  este secretat  de catre placenta.

n    Biosinteza progesteronului in organism porneste de la  colesterol

n    Progesteronul detine pozitia de placa turnanta in biogeneza hormonilor steroizi,este  precursor pentru  hormonii estrogeni, androgeni, corticosteroizi.

n    Se leaga  de proteinele plasmatice in procent mare,

n     metabolizarea are loc in ficat prin hidroxilare si reducere .

n    Aproximativ 10 % din metaboliti ,este pregnandiol ( care pote fi dozat in urina).

Progesteronul- are urmatoarele actiuni:

     Actiuni de tip progestativ

-         fixarea oului fecundat si mentinerea sarcinii,

-         scade frecventa  contractiilor uterine,

-         previne expulzia oului,

-         pregateste glanda mamara pt. secretia lactata.

Actiune antiestrogenica

-         caracterizata prin  scaderea proliferarii celulelor endometriale si

-          scaderea secretiei  glandelor endocervicale(datorita scaderii  numarului de receptori  estrogenici, stimularea biotransformarii estrogenilor in produsi inactivi)

Actiuni metabolice

-         stimuleaza  lipoproteinlipaza ,

-         favorizeaza depunerea grasimilor,

-          creste insulina circulanta,

-          favorizeaza depunerea  glicogenului in tesuturi,

-         efect catabolic asupra proteinelor tisulare,

-          creste  excitabilitatea centrilor respiratori si termoreglatori (creste frecventa respiratorie,accelereaza pulsul,crestere temperaturii).

Indicatii

- se administreaza ca medicatie de substitutie in sangerari uterine disfunctionale datorate insuficientei de hormon luteotrop

HIDROXIPROGESTERONUL

-         progestativ de sinteza cu durata  de actiune lunga,

Utilizat in :

-         insuficienta de corp galben,

-         metroragii,

-         prevenirea avortului habitual (2-4 fiole la interval de 7 zile) prin insuficienta de  corp galben,

-          amenoree,

-         sterilitate.

MEDROXIPROGESTERONUL

-         progestativ de sinteza

-         se administreaza bine pe cale orala, si perlinguala.

-         Biotransformare in ficat prin  hidroxilare.

Efectele sunt asemanatoare progesteronului natural (inhiba ovulatia ,are efecte antiestrogenice si antiandrogenice slabe

Este unul dintre cele mai utilizate progestative in:

n        endometrioza,administrare orala 10 mg timp de 4-6 luni,

n        cancerul endometrial,

n        in metroragiile functionale, cand sangerarea este slaba( cicluri anovulatorii)

Reactii adverse

-         greata ,voma , 

-         diaree sau constipatie,

-         colestaza,

-          migrene,

-         depresie,

-         cresteri tensionale,

-         flebite,

-         metroragiiDIDROGESTRONA

-         are efect progestativ mai slab decit progesteronul

-         - nu inhiba ovulatia,nici secretia de gonadotropine.

-         Nu are efecte androgenice.

-             Se administreaza oral:

-          in caz de insuficienta a hormonului luteotrop 10 mg de 2 ori pe zi ,

-         iminenta de avort ,

-         endometrioza.

LINESTRENOLUL

-         derivat de 19-nortestosteron,

-          are  efecte progestative moderate,

-         inhiba ovulatia.

-         Intra in compozitia unor asociatii estroprogestative contraceptive.

-         Nu se administreaza pt. mentinerea sarcinii si nici in graviditate deoarece are actiune androgenica (masculinizarea fatului feminin)

Indicatii:

-          in meno si metroragii,

-         dismenoree,

-          preclimacterium ,

-         mastodinie

Comprimate a 5 mg se administreaza oral.

ALILESTRENOLUL

-derivat de 19 –nortestosteron

-cel mai activ hormon progestativ natural

Utilizat in:

n    prevenirea  avortului habitual ,

n    iminenta de avort 10-30 mg /zi timp de 10 zile ,

n    actiune intensa de tip gestagen-cu mentinerea  sarcinii,

 Este lipsit de efecte de masculinizare a  fatului.

LEVONORGESTRELUL

-         derivat sintetic de 19 –nortestosteron 

-         inhiba puternic ovulatia si secretia de gonadotrofine. 

                               ANTIPROGESTATIVE

n    Antagonistii   progesteronului  impiedica actiunile hormonului  la nivelul uterului,importante pentru dezvoltarea sarcinii.

 Astfel - poate fi provocat avortul.

MIFEPRISTONA (Mifepristone)

-         un derivat 19-norsteroidic 

-         actioneaza ca antagonist competitiv la nivelul  receptorilor progesteronului si glucocoticoizilor.

-         Prin  blocarea receptorilor progesteronului  apar efecte luteolitice.

-         Actiunea antiprogesteronica se poate utiliza pentru intreruperea sarcinii cu o doza de 600 mg ,in doza unica, in primele saptamini de la absenta ciclului.

-          Are timp de injumatatire

Asocierea cu o prostaglandina  va creste  la peste 95% sansa de avort.

   Reactiile adverse ale asocierii mifepristona- prostaglandina:

-         greata, voma,

-         dureri abdominale,

-         ameteli,

-         astenie,

-         sangerari uterine.

                         CONTRACEPTIVE   HORMONALE

Anticonceptionalele nu  reprezinta  o medicatie propriu zisa.

Ele nu previn o stare patologica  si nu  suplinesc lipsa unor  produse biologice

Contraceptivele  se clasifica in:

A) Combinatii estroprogestative, care pot:

-combinatii fixe, monofazice, care contin un estrogen si un progestativ

-combinatii secventiale, bifazice sau trifazice, care contin un estrogen si doze diferite de progestativ

B) Contraceptive care contin numai  progestative,

C)Contraceptive care contin numai estrogeni .

Estrogeni activi utilizati:

n    etinilestradiol,

n    dietilstilbestrol,

n    Mestranol, etc

Progestative

derivati de 19 –nortestosteron

n     noretisteron,

n    linestrenol,

n    norgestrel (levonorgestrel),

n    etisteron.

derivati  de 17-alfa-hidroxiprogesteron

n     medroxiprogesteron,

n    desogestrel,

n    gestogen

Substantele difera intre ele prin intensitatea  efectului.

     Mecanismul de actiune

     Combinatiile  estroprogestative realizeaza contraceptia,prin urmatoarele mecanisme:

n    inhiba functia hipofizei si suprima  varfurile hormonale de la jumatatea ciclului cu suprimarea ovulatiei(efect datorat estrogenilor si in masura mai mica progestativului)

n    ingroasa mucusul cervical si ingreuneaza patrunderea spermatozoidului (efect datorat  progestativului in cea mai mare masura)

n    modifica endometrul in sens nefavorabil implantarii( efct datorat atit estrogenilor cit si progestativului

Contraceptivele care contin  numai estrogeni:

n    se administreaza  la scurt  timp dupa actul sexual si in doze mari,

n      efectul apare prin exfolierea   rapida  a endometrului.

   

  Contraceptivele care contin  numai progestative :

n    produc ingrosarea  mucusului cervical,

n    ingreuneaza patrunderea spermatozoidului,

n    modificarea corpului galben.

Anticonceptionale care  contin   combinatii  estroprogestative in asocieri  fixe:

n    Estrogenul pe care-l contin  frecvent  este etinilestradiolul , iar ca progestativ se utilizeaza levonorgestrel, desogestrel

n    Deprima  functia ovarului, inhibind dezvoltarea foliculilor si  a corpului galben.

n    La nivelul uterului produc hipertrofia cervixului,

n    ingrosarea  si micsorarea cantitatii de  mucus cervical.

          La sfarsitul ciclului  cand se intrerupe administrarea,mucoasa uterina se descoameaza si apare sangerarea de tip menstrual.

Efecte metabolice

n     cresc concentratia hormonilor tiroxina si hidrocortizon(cresc concentratia proteinelor  transportoare specifice),

n    cresc  sinteza factorilor coagularii,VII,VIII,IX,X si a fibrinogenului favorizind coagularea,

n    cresc colesterolul si trigliceridele,

n    scad toleranta la glucoza.

Farmacoterapie

-         preparatele se administreaza intr-o singura priza  pe zi la aproximativ aceeasi ora  timp de 21 de zile,

-         se face o pauza  de 7 zile – timp in care apare hemoragia,

-         apoi se reia administrarea.

       Daca administrarea se intarzie cu mai mult de 12 ore ,sau se omite o zi , se continua tratamentul dar  protectia nu este asigurata pentru urmatoarele 7 zile.

Reactii adverse:

n    greata, voma,

n    cefalee,

n    ameteli,

n     edeme,

n    crestere in greutate,

n    pigmentarea pielii,

n    candidoze vaginale,

n    eruptii cutanate,

n    fotosensibilizare,

n    Alopecie

Mai rar:

n    tromboembolii cu accidente vasculare cerebrale si coronare,

n    hipertensiune arteriala,

n     icter colestatic,

n    Depresie,

n    Infarctul miocardic este crescut  la femeile  fumatoare,peste 40 de ani,obeze  cu hiperlipemie etc

Contraindicatii absolute:

n    boli tromboembolice si cardiovasculare,

n    afectarea functiei hepatice sangerari

n    uterine nediagnosticate,

n    sarcina,

n    carcinoame estrogeno dependente

Femeilor peste 35 de ani  cu probleme cardiovasculare  se recomanda  utilizarea  altor  metode  contraceptive.

                   Asociatii estroprogestative secventiale

       Acest tip de anticonceptionale  pot fii bifazice sau trifazice.

   Preparatele bifazice – contin 2 tipuri de comprimate cu doze diferite de hormoni,in primele 10 zile se administreaza primele 10 comprimate,

   - apoi urmatoarele 11 cu  un  continut de progestativ  mai mare.

   Tratamentul se face  timp  de 21 zile cu 7  zile pauza.

Preparatele trifazice

   –contin 3 tipuri de comprimate cu doze diferite de estrogeni si doze diferite de progestativ.

  Administrarea se face  timp de 21 de zile ( 6-5-11),6 zile un tip de comprimate  , 5 zile urmatorul tip  de comprimate  etc.

  

Preparatele trifazice

   –contin 3 tipuri de comprimate cu doze diferite de estrogeni si doze diferite de progestativ.

  Administrarea se face  timp de 21 de zile ( 6-5-11),6 zile un tip de comprimate  , 5 zile urmatorul tip  de comprimate  etc.

  

Preparatele trifazice – au urmatoarele avantaje:

n    continutul  total de hormoni este redus (apropiat de secretia fiziologica)

n    riscul reactiilor adverse este mult  mai mic

( hipertensiune arteriala, hiperglicemie, crestere in greutate, dislipidemii)

n    Sunt  preparatele cele mai utilizate , respectiv mai bine suportate.

Contraceptivele hormonale care  contin  exclusiv  progestative

 

   Preparatele din aceasta grupa contin doze mici de progestative ca: levonorgestrel,noretisteron,linestrenol.

   ex. O,35 mg  noretisteron

Reactii adverse:

n     Pot produce mai frecvent sangerari,

n    hirsutism,

n    crestere in greutate,

n     edem.

   Progestative retard  injectabile i.m utilizate in doze mari,  realizeaza contraceptia prin inhibarea ovulatiei, prin  impiedicarea cresterii  secretiei  de hormon luteinizant.

  Sunt indicate pentru contraceptia pe termen scurt,sau pe termen lung , atunci cand nu pot fi utilizate  asociatii estroprogestative  orale.

n    crestere in greutate,

n     cefalee,

n    nervozitate, 

n    greata , voma ,

n    retentie hidrosalina.

    Implantele subcutanate-  capsule cu 36mg levonorgestrel, elibereaza mici cantitati  de progestativ,lent pe o perioada lunga

Contraceptive hormonale care contin  exclusiv estrogeni

        Estrogenii administrati in doze mari la scurt timp dupa actul sexual  sunt capabil sa asigure contraceptia.

        Efectul apare  prin exfolierea  rapida a  endometrului ,ceea ce  duce la impiedicarea implantarii oului.

        Daca administrarea se face foarte repede  dupa contact (maxim36-72 ore) eficacitatea acestor preparate este de 99%.

Estrogenii utilizati in  contraceptie sunt: Etinilestradiolul 5mg/zi timp de 5 zile, dietilstilbestrol  50 mg/zi  , timp de 5 zile, estrogeni conjugati ,estrogeni  30mg /zi,timp de 5 zile.

   Reactii adverse:

n    greata, voma ,

n    cefalee ,ameteli,

n    colici abdominale ,

n    crampe musculare.

Contraceptia  post contact se foloseste limitat- doar in cazuri de exceptie.

               In caz de ineficacitate   este  necesara  provocarea  avortului  - faptului ca  estrogenii pot fi cauza  de- carcinom vaginal-  la fetitele nascute  din mame, care au primit tratament cu doze mari de estrogeni . 

HORMONII ANDROGENI

n    In aceasta grupa de medicamente apartin hormonii androgeni naturali ,precum si cativa steroizi de sinteza  cu proprietati virilizante  si anabolizante.

n    Hormonii androgeni sunt secretati  de testicul , dar in masura mai mica si de  ovar si de corticosuprarenale

Androgenii naturali  sunt:

n      testosteronul-  secretat de celulele interstitiale (Leydig) ale testicolului,  si 

n    androsteronul -  un metabolit mai putin activ care  se elimina prin urina.

          Ambii hormoni –sunt  steroizi cu 19 C  care se formeaza in celulele interstitiale (Leydig) ale testicolului,CSR, ovar,placenta.

Steroidogeneza testiculara – este sub controlul gonadotrofinelor adenohipofizare.

            Hormonul luteinizant (LH) –este  in acelasi timp stimulant al celulelor interstitiale testiculare (ICSH) crescand formarea androgenilor.

            Hormonul (FSH) foliculostimulant – are  o oarecare actiune de stimulare a secretiei de testosteron si favorizeaza actiunea hormonului luteinizant(LH).

Testosteronul

n     incepe sa fie secretat in cantitati mari la pubertate (sub influenta LH),

n     provoaca maturarea organelor genitale masculine si dezvoltarea caracterelor sexuale caracteristice.

n     La randul  sau  testosteronul in cantitati mari, suprima secretia de gonadotrofine.

   Testosteronul  si alti androgeni provoaca 2 categorii de efecte: virilizante  si anabolizante.

Testosteronul

n     incepe sa fie secretat in cantitati mari la pubertate (sub influenta LH),

n     provoaca maturarea organelor genitale masculine si dezvoltarea caracterelor sexuale caracteristice.

n     La randul  sau  testosteronul in cantitati mari, suprima secretia de gonadotrofine.

   Testosteronul  si alti androgeni provoaca 2 categorii de efecte: virilizante  si anabolizante.

Antagonizeaza  efectele estrogenilor  producand la femei:

n    semne de virilizare,

n    ingrosarea vocii,

n    cresterea barbii ( particularitati masculine).

De asemenea – prezinta particularitati  ale activitatii nervoase superioare, instinct sexual, vointa.

                                      Actiunea  anabolizanta

  Este evidenta mai ales la nivelul muschilor striati  si  oaselor:  

n      stimuleaza sinteza proteica mai intens in celulele tinta ale organelor  receptoare  . 

n    Efectul anabolic   se exercita   asupra tramei  proteice a osului  si asupra muschilor striati.

n    Efectul anabolizant este antagonist  actiunii glucocorticoizilor.

Alte  actiuni  metabolice

n     androgenii diminua  adipozitatea  care apare dupa castrare si favorizeaza depunerea glicogenului in muschi. 

n    La diabetici , creste  toleranta pentru glucide .

n    In doze mari  produc  retentie de apa si electroliti prin cresterea reabsorbtiei  tubulare de sodiu si clor(mai slab decat  estrogenii).

n    Influenteaza  pozitiv absorbtia intestinala a calciului, si  fixarea lui in oase,avand efect favorabil in cresterea scheletului dar si in osteoporoza.

n    Androgenii pot produce osificarea prematura a cartilajului epifizar la  adolescenti.

Alte actiuni

n    androgenii- stimuleaza hematopoeza in  special eritropoeza.

n    Testosteronul  contribuie la  mentinerea tonusului  SNC caracteristic starii de sanatate,

n    la mentinerea libidoului ,

n    stimuleaza secretia glandelor sebacee, 

n    pierderea parului  de pe scalp  si cresterea  parului pe corp

Farmacocinetica:

n    se absorb bine  din tubul digestiv,prin mucoasa bucala, si dupa injectare  i.m.

n     Sunt inactivati  in ficat si

n    eliminati pe cale renala, conjugati  si 40% ca 17- cetosteroizi.

Efecte  secundare :

n    androgenii sunt capabili sa produca edeme- prin retentie de sodiu si apa, mai evidente la cei cu insuficienta cardiaca.

n     Administrati timp indelungat testosteronul poate produce modificari ale epiteliul vezical si calculi urinari ,

n    poate favoriza  dezvoltarea cancerului de prostata.

n    La baieti  inainte de pubertate   pot determina masculinizare precoce si tulburari de crestere.

Indicatii:

La barbati:

n    in insuficienta testiculare,

n    hipogonadism masculin, dupa castrare,

n    climacterium masculin ,

n    tulburari  circulatorii periferice,

n     sterilitate prin tulburari de spermatogeneza,

n    osteoporoza.

La femei

n    in neoplasm mamar,

n    mastodinie,

n    metroragii,

n    dismenoree (prin inhibarea secretiei de gonadotrofine).

 

Contraindicatii:

-         neoplasm de prostata,

-         sarcina,

-         hipersuprarenalism.

Precautii:

n     in HTA,

n    edeme ,

n    insuficienta hepatica, cardiaca, renala, 

n    epilepsie

 

STEROIZII  FOLOSITI  PREDOMINANT PENTRU PROPRIETATILE  VIRILIZANTE

Testosteronul

-         are actiuni virilizante  si anabolizante intense.

-         Din cauza  cineticii sale  nefavorabile  este putin folosit ( T1/2 = 10-20 minute),injectat i.m.  se absoarbe,  se metabolizeaza  si se elimina repede,

-          la administrare orala  este inctivat in proportie mare la primul pasaj hepatic  .

-         Se  poate  administra   sub forma de pelete – s.c.  600 mg la 6 luni,  care elibereaza  lent hormonul.

Esterii  testosteronului   la gruparea 17-OH  - acetat, propionat, fenilacetat, fenilpropionat. .

n    Injectati  i.m. in solutie uleioasa  au actiune prelungita.

n    Testosteronul  propionat -injectat i.m.  25mg de 3 ori / saptamina  utilizat in hipogonadism

n    Testosteronul fenilpropionat -i.m. 5-25 mg de 1-2 ori pe saptamina  in hipogonadism,cancerul de  san la femeie, in aplazia medulara.

n    Testosteronul enantat- ester cu efect prelungit- i.m. 200mg la 1-2 saptamini.

Mesterolona- derivatul alfa- metil  al   5 alfa- dihidrotestosteronului mult mai activ decit testosteronul

   - se administreaza oral.

     Danazolul  - derivat de  17 alfa -etiniltestosteron  (etisteron)

   – are proprietati  androgenice  si progestative slabe.

 Actiunea principala  consta in inhibarea secretiei  hipofizare de gonadotrofine

   - este impiedicata  cresterea secretiei de gonadotrofine.

  Se metabolizeaza lent, T1/2= 15-16 ore)

n    Anabolizantele stimuleaza in primul rind ,sinteza de proteine din aminoacizi, creand un bilant azotat pozitiv.

n    Concomitent  are loc o fixare  sporita de P , Ca, K, Na in organism.

n    Sub efectul lor creste  apetitul  si greutatea corporala, se accentueaza troficitatea  diferitelor tesuturi.

n    Astfel  exercita un efect miotrofic-  marind masa unor grupe musculare(dopaj la sportivi, dozarea din urina )

n    Intensifica osteogeneza,

-         favorizeaza formarea  matricei  proteice si  depunerea sarurilor  de  Calciu  in oase.

-          Pe baza acestui efect  se pot utiliza  pentru  usurarea   vindecarii  fracturilor  si in tratamentul  osteoporozei

Anabolizantele  favorizeaza:

n    regenerarea  tesuturilor,

n    vindecarea plagilor, in urma  distrugerii unei mase  tisulare mari.

n    Amelioreaza eritropoeza –in unele anemii cu regenerare slaba, pot avea si efect  renotrofic.

Efecte secundare:

n     sunt evidente mai ales dupa doze mari si tratamente prelungite.

n    Actiunea androgenica virilizanta  are consecinte nedorite  la femei si copii,

n     la gravide-  masculinizarea fatului feminin,

n    poate prolifera cancer de prostata

Indicatii:

n     ameliorarea starii de nutritie a bolnavilor  casectici, in infectii cronice, stare de convalescenta, dupa traumatisme mari, arsuri, fracturi, 

n    osteoporoza,

n    insuficienta renala cronica recuperabila,

n    sindromul nefrotic,

n    tratamentul sugarilor si copiilor distrofici,

n    in tratament  prelungit   cu cortizonice,

n    tratamentul  tulburarilor de climacterium.

Contraindicatii:

n     cancer de prostata,

n    graviditate,

n    bolnavi hepatici,

n    precautii la bolnavii cardiaci si hipertensivi.

Steroizii anabolizanti  sunt derivati de testosteron, 19 –nortestosteron  si  5 alfa –dihidrotestosteron.

       Nandrolona, Noretandrolon, Etilestranolul -  derivati de 19-nortestosteron au atiune progestativa  si antiestrogenica slaba.

Nandrolon –Norbetalon, Durabolin, - contine nandrolon fenilpropionat f a 25mg. de nortestosteron.

Nandrolon decanoat- (Decanofort, Deca-durabolin) –un preparat  de depozit cu efect prelungit.

Metandienon (Naposin) –derivat de 17 alfa –metiltestosteron.

       Se administreaza oral 5-20 mg /zi in cure de 4-6 saptamani.

            Poate provoca icter colestatic la administrare prelungita, potenteaza efect  anticoagulantelor  cumarinice.

  Stanozolul – derivat de 17 alfa –metil-dihidrotestosteron

   se administreaza oral 6 mg/zi sau  i.m. 50 mg la 1-2 saptamani. Are efecte  anabolizante si androgenice. Poate produce icter colestatic. Este si fibrinolitic

                         ANTIANDROGENII

  CIPROTERON ACETAT  un derivat de clormadinona (progestativ de sinteza) ,are activitate  antiandrogenica  marcata.

         Are proprietati progestative  si inhiba secretia de gonadotrofine,cu scaderea  consecutiva  a nivelului plasmatic al testosteronului.

         Actiunea antiandrogenica se manifesta atat la periferie cat si la nivelul sistemului nervos central si se datoreaza blocarii receptorilor citoplasmatici  ai dihidrotestosteronului

Se utilizeaza  la  barbati  pentru:

n       combaterea  deviatiilor sexuale  cu hipersexualitate si a sexualitatii psihopatice de natura hormonala,

n       provocand scaderea capacitatii functionale sexuale

n       O alta indicatie este cancerul de prostata.

       Se administreaza oral in doza de 50 mg de 2 ori pe zi.La nevoie  se injecteaza i.m

La femeie  ciproterona  este indicata:

n    pentru combaterea fenomenelor de  virilizare,

n     hirsutism excesiv,

n    alopecia androgenica,

n     seboree.

         La baieti se utilizeaza in caz de pubertate precoce: 50 mg /zi impiedica dezvoltarea sexuala precoce,permite dezvoltarea  somatica  normala.

FLUTAMIDA o anilida substituita,are efect antiandrogenic,asemanator ciproteronei .

         Se foloseste in cancerul de prostata ,poate produce ginecomastie, afectare toxica a ficatului.

  FINASTERIDA impiedica formarea  -dihidrotestosteronului- actionind prin inhibarea  5 alfa-reductazei.

        Este utilizata pentru tratamentul adenomului si cancerului de prostata, tumori a caror dezvoltare este dependenta  de  dihidrotestosteron .