Scrigroup - Documente si articole

Username / Parola inexistente      

Home Documente Upload Resurse Alte limbi doc  
AstronomieBiofizicaBiologieBotanicaCartiChimieCopii
Educatie civicaFabule ghicitoriFizicaGramaticaJocLiteratura romanaLogica
MatematicaPoeziiPsihologie psihiatrieSociologie


Receptori hormonali

Biologie



+ Font mai mare | - Font mai mic



Receptori hormonali

Receptorul-este un element structural al celulei tinta care primeste mesajul declansat,reprezentand deci vectorul de transmisie intre semnalul primit si primul raspuns.



Receptorii hormonali pot fi de doua tipuri: .receptori membranari si receptori intracelulari

1 Receptorii hormonali membranari sunt de obicei de naturii glicoproteica si sunt componente ale celulelor tinta. Rceptorul hormonal trebuie sa aiba proprietatea ca recunoaste hormonul, il fixeaza si apoi initiaza evenimentele care se constituie drept raspuns celular specific, la mesajul hormonal. Tinand cont de faptul ca in fluidul extracelular hormonii sunt prezenti in concentratie mica (aproximativ 10 -15 - 10 -9mol/l) rezulta ca receptorii hormonali din membrana plasmatica trebuie sa aiba o mare specificitate pentru a putea distinge dintre multe alte molecule pe cea a hormonului fata de care are o mare afinitate (fig.2. l.)

Fig.2.1. Specificitatea receptorilor hormonali

Hormonii initiaza efectele lor biologice la nivelul celulelor tinta dupa ce hormonul se leaga la receptorul corespunzator.

Receptorii sunt proteine ce difera prin specificitatea lor pentru liganzi (hormoni) si prin localizarea lor in celula.

Prof.dr.Elena Cristea sustine in 1991 ca interactiunea hormon-receptor este aseamanatoare interactiunii unei enzime cu substratul ei,legarea hormonului la receptor facandu-se prin forte slabe,necovalente,specificitatea interactiunii fiind asigurata de complementaritatea sterica a hormonului si a situsului de legare de pe receptor.

Receptorii membranari au dimensiuni mai mari decat ale hormonilor.

Legea hormonilor este ireversibila:

In complexul hormon receptor se produc modificari conformationale, care se transmit altor intermediari pentru obtinerea unui raspuns celular.

in structura proteinei cu rol de receptor hormonal se afla cel putin doua domenii active, unul pentru fixarea hormonului si celalalt care transduce (prelucreaza si transmite) semnalul extern unui mecanism efector intracelular. Prin acest mecanism se va genera raspunsul celular. Multe proteine receptori hormonali sunt proteine oligomere sau proteine multidomeniale. Pentru echilibrul chimic, scris mai sus, intre hormon si receptor se poate calcula constanta de disociere a complexului HR astfel:

Cu cat valoarea acestei constante este mai mica cu atat afinitatea receptorului pentru hormon este mai mare.

Interactia intre hormon si receptor se realizeaza prin forte slabe, necovalente, asemanator interactiei enzimei cu substratul.

Hormonii hidrosolubili au receptori in membrana plasmatica. Intensitatea raspunsului celular la actiunea unui hormon depinde de numarul de receptori si de gradul lor de ocupare cu ligandul. Procesul de ocupare a receptorilor cu hormon (ligand) prezinta fenomenul de saturatie. Daca se reprezinta fractiunea de receptori ocupati in functie de concentratia hormonului liber (nelegat) se obtine:

Curba obtinuta este un arc de hiperbola. Palierul curbei corespunde ocuparii cu ligand a tuturor situsurilor de legare. Concentratia hormonului corespunzatoare situatiei cand 50% din situsurile de legare sunt ocupate,conduce la valoarea numerica a lui Kd. Numarul de receptori de pe suprafata unei celule variaza intre 4 X l O3-105.

Desi specificitatea rceptorilor pentru anumiti hormoni este mare, este posibil ca un receptor sa lege si alte substante analoage.

Se poate astfel defini drept agonisi, un compus chimic, altul decat hormonul specific, care se leaga la un receptor iar legarea acestuia determina un raspuns celular.

Prin contrast cu acestia se definesc antagonistii, care sunt compusi chimici, altii decat hormoni

care se pot lega la un anumit receptor,dar legarea sa nu declanseaza raspuns celular. De regula, exista o proportionalitate intre gradul de ocupare a receptorilor si intensitatea raspunsului biologic. Exista situatii, pentru unii hormoni, la care raspunsul celular maxim este obtinut chiar atunci cand numai o fractiune din receptori sunt ocupati. Receptorii ce sunt ocupati cand concentratia hormonului creste peste cea corespunzatoare obtinerii unui raspuns biologic maxim, se numesc receptori de rezerva.Numarul de receptori pentru un anumit hormon poate fi reglat de catre nivelul concentratiei hormonului corespunzator in sange. Scaderea numarului de receptori datorata cresterii concentratiei hormonului (in mod prelungit) determina o desensibilizare a tesutului. Aceasta situatie cunoscuta ca "down regulation' este intalnita la multi hormoni, ca de exemplu: FSH, LH, GH, TRH, catecolamine, glucagonul, insulina. Situatia in care creste numarul de receptori la cresterea concentratiei hormonului este cunoscuta ca "up regulation'. Prolactina si angiotensina II sunt hormonii la care s-a remarcat acest fenomen. Fenomenul de "down regulation' se poate explica prin aceea ca scaderea numarului de receptori la o stimulare celulara prelungita se face prin endocitoza complexelor hormon-receptor (HR) urmata de degradarea intracelulara a receptorului. O interpretare ce ar putea fi data scaderii numarului de receptori este aceea ca reprezinta un mijloc de adaptare a raspunsului tesuturilor tinta la prezenta unor concentratii hormonale mai mari decat cele normale.



Unul din mecanismele cunoscute de reglare a activitatii receptorilor este modificarea lor prin fosforilare reactie catalizata de proteinkinaza specifica. Mecanismul acesta de fosforilare a receptorilor este valabil pentru majoritatea receptorilor, dar cel mai bine caracterizat este cel al receptorului P-adrenergic. Receptorul p-adrenergic prezinta proprietatea ca fara ligand (liber) nu este substrat al kinazei, deci nu se fosforileaza. Prin fosforilare receptorul (3-adrenergic se inactiveaza.

Reactia de fosforilare se produce la resturi de serina din structura complexului hormon-receptor. Complexul hormon-receptor dupa fosforilare (inactivare) este internalizat prin endocitoza. In veziculele in care are loc endocitoza, receptorul este defosforilat si astfel daca concentratia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistribuiti pe membrana plasmatica asigurandu-se astfel recircularea lor.

Receptorul P-adrenergic este o proteina transmembranara care arc capatul N-terminal in spatiul extracelular, iar capatul C-terminal in spatiul citosolic. in portiunea extracelulara prezinta doua lanturi oligozaharidice (glicozilare la resturi de asparagina). in grosimea membranei cuprinde 7 segmente elicoide, hidrofobe, paralele (Fig.2.3.)

Fig.2.3 Receptor β-adrenergic (model) in membrana plasmatica

Resturile de serina ce se fosforileaza in prezenta kinazelor specifice se gasesc in segmentul C-terminal, intracelular. Hormonul are situsul de legare intr-un buzunaras delimitat de elicele transmembranare si este localizat pe fata externa.

Se cunosc urmatoarele tipuri de receptori membranari:



Receptori legati de proteinele G

Se numesc proteinele G deoarece fixeaza nucleotide cu guanina. Acesti receptori din punct de vedere structural contin sapte segmente elicoidale transmembranare asemanator receptorului P-adrenergic. Complexul hormon-receptor transmite semnalele prin intermediul proteinei G unui sistem elector. Sistemul efector este responsabil de sinteza "mesagerilor secunzi"(AMPc,GMPc, IPs, DAG, Ca2+). Mesagerii secunzi vor conduce la obtinerea raspunsului celular.

Receptori legati de canale ionice

Fixarea li gandului (H) induce modificarea conformationala a acestui tip de receptor, fapt ce va permite trecerea unor ioni specifici. Aceasta trecere produce o modificare a potentialului electric membranar -exemplu: receptorii pentru acetilcolina de la nivelul jonctiunilor neuromusculare. Prin legarea acetilcolinei la un asemenea receptor se va permite Na+ sa treaca in interior, iar K+ in exteriorul celulei tinta.

Receptori asociati cu proteinkinaze tirozin specifice

Acesti receptori prezinta proprietatea ca au activitate intrinseca de tirozinkinaze (fosforileaza resturile de tirozina) si in aceelasi timp sunt

substratul acestor enzime. Fosforilarea la resturile de tirozina nu se face in mod curent in prezenta diferitelor kinaze, din aceste considerente aceasta fosforilare este un "eveniment' ce se asociaza cu procesul de proliferare celulara.

Receptorii insulinei si ai unor factori de crestre ( PDGF, EGF, etc) dispun de un astfel de mecanism de reglare. Prin fixarea hormonului de receptor se declanseaza autofosforilarea la resturi de tirozina ce are drept consecinta alterarea functiei sale. in ceea ce priveste receptorul insulinei acesta din punct de vedere structural este un heterotetramer α2β2(Fig.2.5.).

Fig.2.5. Receptori asociati proteinkinazelor tirozin specifice

receptor insulinic si IGF-1 .

receptor EGF si NGF

3. receptor PDGF si VEGF

Subunitatile a sunt extracelulare, subunitatile P au capetele N-terminale extracelulare, urmate de un segment transmenbranar, si apoi capatul C-terminal in citoplasma. Puntile disulfurice leaga subunitatile a si p. Subunitatile P contin doua domenii ce prezinta activitate proteinkinazica. Legarea insulinei la receptor se face la nivelul lanturilor a. Prin aceasta legare a hormonului de receptor se produc modificari conformationale ale receptorului, urmate de autofosforilarea resturilor de tirozina din domeniul catalitic citosolic al subunitatilor β.Prin reactia de autofosforilare a receptorului creste efeicienta acestuia ca proteinkinaza, astfel sunt fosforilate unele proteine celulare, care reprezinta raspunsul celular.Prin fixarea ligandului (insulina, factor de crestere asemanator insulinei (IGF-1), factorul de crestere epidermal (EGF), factorul de crestere al nervilor (NGF), factorul de crestere derivat din placute (PDGF), factorul de crestere al endoteliului vascular (VEGF) la receptorul specific se produc modificari conformationale ale acestuia care determina activarea domeniului catalitic localizat in partea citosolica a receptorului. Fosforilarea resturilor de tirozina din proteinele tinta activeaza proteinele care induc proliferarea si diferentierea celulara. Activitatea tirozinkinazica persistenta datorita mutatiilor, face ca acesti receptori sa faciliteze si proliferarea maligna (aberanta) a celulelor, situatie intalnita la diferite tipuri de cancere.

2 Receptori intracelulari

Acesti receptori sunt specifici pentru hormonii steroizi si tiroidieni. Acesti hormoni fie penetreaza membrana plasmatica a tesuturilor .tinta prin difuzie fie sunt ajutati de anumite proteine. Receptorii acestor hormoni sunt nucleari. Exista posibilitatea ca unii receptori de acest tip sa se gaseasca si in citoplasma celulelor, dar in acest caz complexul hormon-receptor ce se formeaza in citoplasma trebuie sa se transfere in nucleu. Pentru acesti hormoni exista receptori ce fixeaza hormonul intr-un domeniu dinspre capatul C-terminal. In structura receptorului exista un domeniu central care permite fixarea receptorului la cromatina nucleara (ADN). Catre capatul N-teminal al acestor receptori exista un domeniu imunogenic. Ca regula, numai complexele hormon-receptor se pot fixa pe anumite portiuni ale unei gene, denumite "hormon-responsive element', de unde complexul format regleaza viteza de transcriere a genei. Portiunile de ADN la care se leaga complexele receptor-hormon au fost evidentiate experimental, constatandu-se ca glucocorticoizii, aldosterona, progesterona si androgenii se leaga in aceelasi loc pe ADN. in schimb hormonii tiroidieni si estrogenii au portiuni diferite de legare pe ADN. Receptorul si chiar hormonul dupa producerea raspunsului celular pot sa se desprinda din complex putand fi astfel recirculate.





Politica de confidentialitate | Termeni si conditii de utilizare



DISTRIBUIE DOCUMENTUL

Comentarii


Vizualizari: 3929
Importanta: rank

Comenteaza documentul:

Te rugam sa te autentifici sau sa iti faci cont pentru a putea comenta

Creaza cont nou

Termeni si conditii de utilizare | Contact
© SCRIGROUP 2024 . All rights reserved