Scrigroup - Documente si articole

Username / Parola inexistente      

Home Documente Upload Resurse Alte limbi doc  
BulgaraCeha slovacaCroataEnglezaEstonaFinlandezaFranceza
GermanaItalianaLetonaLituanianaMaghiaraOlandezaPoloneza
SarbaSlovenaSpaniolaSuedezaTurcaUcraineana

AdministracjaBajkiBotanikaBudynekChemiaEdukacjaElektronikaFinanse
FizycznyGeografiaGospodarkaGramatykaHistoriaKomputerówKsiążekKultura
LiteraturaMarketinguMatematykaMedycynaOdżywianiePolitykaPrawaPrzepisy kulinarne
PsychologiaRóżnychRozrywkaSportowychTechnikaZarządzanie

ANKSJOLITYKI PIERWSZEJ GENERACJI

medycyna



+ Font mai mare | - Font mai mic



DOCUMENTE SIMILARE



ANKSJOLITYKI PIERWSZEJ GENERACJI

BENZODIAZEPINY

Wywierają działanie przeciwlękowe, uspokajające, przeciwdrgawkowe, amnestyczne (niepamięć) oraz miorelaksacyjne.

W latach 60-tych termin „anksjolityki” był utożsamiany z benzodiazepinami. Obecnie wiemy że do anksjolityków należą leki niebędące benzodiazepinami, np. antydepresanty (SSRI).



Pojęcie „benzodiazepina” odnosi się do swoistej struktury chemicznej danego leku. Gdyby były odkryte w czasach współczesnych, uwzględniając ich receptorowy mechanizm działania, benzodiazepiny byłyby nazwane agonistami receptora GABAA.

Mechanizm działania benzodiazepin

BDZ są agonistami kompleksu receptorowego GABAA. BDZ potęgują wiązanie endogennego GABA do jego miejsca wiązania w kompleksie receptorowym GABAA. To z kolei powoduje napływ jonów Cl- do wnętrza komórki, hyperpolaryzację neuronów postsynaptycznych hamującą ich pobudliwość (przewodzenie bodźców).

Istnieje pewna równowaga w strukturze przestrzennej kompleksu receptorowego GABAA pomiędzy stanem w którym receptor BDZ istnieje w konformacji agonistycznej oraz stanem w którym receptor BDZ istnieje w konformacji antagonistycznej. W tej drugiej konformacji receptor GABAA ma mniejsze powinowactwo do endogennego GABA konsekwencją czego kanał Cl- pozostaje zamknięty.

Efekt przeciwlękowy (anksjolityczny) BDZ wiąże się z nasileniem transmisji GABA-ergicznej w strukturach limbicznych OUN:

  • Amygdala (jądro migdałowate)
  • Kora orbitofrontalna (oczodołowo-czołowa)
  • Insula (wyspa)

Stymulacja elektryczna w/w struktur wywoływała behawioralne i fizjologiczne symptomy lęku. Z kolei lezja w/w struktur wywoływała działanie przeciwlękowe u badanych zwierząt.

W badaniach PET – obserwowano wzmożony przepływ krwi przez amygdala w trakcie reakcji lękowych

Wykorzystując badania MRI, stwierdzono nieprawidłowości w budowie amygdala u chorych z lękiem napadowym. U tych samych chorych stwierdzono zmniejszoną ilość miejsc wiązania BDZ w OUN, szczególnie w korze orbitofrontalnej i wyspie.

Możliwa etiopatogeneza chorób lękowych: wyjściowy deficyt hamowania w OUN prowadzący do napadowego nasilenia reakcji lękowych.

Blokada układu GABA-ergicznego wywołuje efekty anksjogenne (behawioralne i fizjologiczne): przewlekła blokada receptorów GABAA w amygdala powodowała nasilenie reakcji lękowych u zwierząt w mechanizmie zwiększonej aktywności jąder migdałowatych. Tak więc hypofunkcjonalność receptorów GABAA może sensytyzować (uwrażliwiać) amygdala na bodźce anksjogenne które przy prawidłowo funkcjonującym układzie GABA nie byłyby rozpoznawane jako bodźce lękotwórcze. BDZ „resetują” nadwrażliwe na bodźce lękowe jądra migdałowate, dając efekt anksjolityczny.

Farmakokinetyka

Dostępne na rynku BDZ różnią się między sobą przede wszystkim farmakokinetyką.

Nazwa

Forma podania

Aktywny metabolit

Aktywny składnik we krwi

Średni okres półtrwania [godz] (zakres)

Generyczna

Handlowa

p.o.

i.v.

BENZODIAZEPINY O DŁUGIM OKRESIE DZIAŁANIA

Diazepam

Relanium

X

X

Tak

Diazepam Nordiazepam

Chlordiazepoksyd

Elenium

X

Tak

Chlordiazepoksyd

Nordiazepam

Flurazepam

Niedostępny w Polsce

X

Tak

Desalkylflurazepam

Halazepam

Niedostępny w Polsce

X

Tak

Halazepam

Nordiazepam

Prazepam

Niedostępny w Polsce

X

Tak

Nordiazepam

Klorazepan

Tranxene

X



Tak

Nordiazepam

BENZODIAZEPINY O ŚREDNIM OKRESIE DZIAŁANIA

Lorazepam

Lorafen

X

Nie

Lorazepam

Clonazepam

Rivotril

X

X

Nie

Clonazepam

Kwazepam

Niedostępny w Polsce

X

Tak

Kwazepam

Desalkylflurazepam

Estazolam

Estazolam

X

Tak

Hydroksyestazolam

BENZODIAZEPINY O KTÓTKIM OKRESIE DZIAŁANIA

Midazolam

Midazolam

X

X

Nie

Midazolam

Oxazepam

Oxazepam

X

Nie

Oxazepam



Temazepam

Signopam

X

Nie

Temazepam

Triazolam

Niedostępny w Polsce

X

Nie

Triazolam

Alprazolam

Afobam, Xanax

X

Nie

Alprazolam

Wchłanianie i dystrybucja

BDZ dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, max stężenie w surowicy krwi osiągają po ok. 1 godzinie od podania.

  • Niektóre BDZ wchłaniają się wolniej: oxazepam, lorazepam
  • Niektóre BDZ wchłaniają się szybciej: triazolam

Klorazepan jest metabolizowany w soku żołądkowym do aktywnego metabolitu nordiazepamu, który następnie jest całkowicie wchłaniany

Metabolizm i wydalanie

Część BDZ jest metabolizowana bezpośrednio do substancji farmakologicznie nieczynnych, które są wydalane z organizmu z moczem.

Z kolei część BDZ (np. diazepam, chlordiazepoksyd, klorazepan, halazepam, prazepam) jest biotransformowana do długodziałających aktywnych metabolitów (np. nordiazepamu – okres półtrwania 60 godzin), który jest dalej transformowany do kolejnych aktywnych metabolitów (np. oksazepamu), który dalej jest biotransformowany do nieaktywnego metabolitu sprzeżonego z glukuronidem i wydalany z organizmu.

Można powiedzieć że:

  • Długodziałające BDZ działają długo z powodu długiego okresu półtrwania leku i jego aktywnego metabolitu
  • Krótkodziałające BDZ działają krótko ponieważ są bezpośrednio biotransformowane do nieaktywnych metabolitów

OSOBY STARSZE mają ograniczoną zdolność metabolizowania BDZ i ich aktywnych metabolitów ! !!!

Np. okres półtrwania diazepamu i jego aktywnego metabolitu wydłuża się do 7-10 dni. Oznacza to, iż osobie starszej całkowita eliminacja leku z organizmu po zaprzestaniu jego przyjmowania może zająć 6 tygodni.

W przypadku BDZ o krótkim okresie działania (np. midazolam), wprawdzie farmakokinetyka nie jest aż tak drastycznie zmieniona jak w przypadku BDZ o długim okresie działania, dla uzyskania efektu terapeutycznego u osób starszych wystarczy podanie ½ dawki standardowej stosowanej u dorosłych.

Wszystkie BDZ powodują upośledzenie procesów kognitywnych (poznawczych) – u osób starszych mogą prowadzić do rozwoju demencji.! !!!! Powinny więc być stosowane z wielką ostrożnością u osób starszych – jeśli w ogóle powinny być stosowane.

Dodatkowo, przyjmowanie BDZ przez osoby starsze wiąże się ze wzrostem liczby upadków i złamań kości!!!!!!

Efekty farmakologiczne

Efekty behawioralne i kliniczne BDZ wiążą się z nasileniem hamującej transmisji GABA-ergicznej poprzez stymulację kompleksu receptorowego GABAA. Wszystkie BDZ działające podobnie jak diazepam nazywamy całkowitymi agonistami BDZ, ponieważ w pełni torują wiązanie endogennego GABA do receptora GABAA.

Małe dawki całkowitych agonistów BDZ działają anksjolitycznie poprzez receptory zlokalizowane w amygdala, orbitofrontal cortex oraz insula.

Amnezja oraz stan splątania, dezorientacji – to efekt stymulacji neuronów GABA w korze i hipokampie.

Miorelaksacja – to efekt stymulacji neuronów GABA w rdzeniu kręgowym, móżdżku i pniu mózgu.

Działanie przeciwdrgawkowe - to efekt stymulacji neuronów GABA w móżdżku i hipokampie.

Działanie nagradzające, potencjał uzależniający, uzależnienie - to efekt stymulacji neuronów GABA w brzusznej nakrywce (tegmentum) i nucleus accumbens septi.

Częściowi agoniści - częściowe działanie agonistyczne w stosunku do GABAA wiążące się z pewną „selektywnością” działania. Np. zolpidem, niebenzodiazepinowy agonista GABA1A wywiera silne działanie nasenne bez działania przeciwlękowego.

Zastosowanie kliniczne

Przez 40 lat BDZ są lekami z wyboru w krótkotrwałej terapii zaburzeń lękowych indukowanych stresem i bezsenności. Ze względu na rozwój uzależnienia nie powinno się ich stosować dłużej niż  3—4 tygodnie.

W leczeniu długoterminowym zaburzeń snu, lęku uogólnionego, fobii, lęku napadowego oraz zespołu stresu pourazowego stosuje się terapię behawioralną oraz antydepresanty.

Benzodiazepiny wpływają niekorzystnie na kognitywną terapię behawioralną !

Nie powinno się stosować BDZ w sytuacjach wymagających skoordynowanej działalności psychoruchowej, razem z alkoholem i lekami działającymi depresyjnie na OUN.

Z wielką ostrożnością BDZ powinny być używane u osób starszych, dzieci, młodzieży oraz osób z historią uzależnienia od substancji psychoaktywnych.

Główne wskazanie do stosowania BDZ: uporczywy lęk wpływający destruktywnie na sposób życia pacjenta, jego pracę i związki interpersonalne. BDZ zmniejszają nerwowość, dysforię, wyczerpanie psychiczne –bezpośrednio nie wpływają na symptomy fizyczne towarzyszące lękowi. Jednak redukcja lęku łagodzi dolegliwości towarzyszące dolegliwości fizyczne.

BDZ w połączeniu z neuroleptykami są rekomendowane do leczenia epizodów ostrej manii

BDZ są stosowane w leczeniu bezsenności: ich działanie sedatywne (nasenne) przypomina analogiczne działanie barbituranów. Preferowane są leki o szybkim początku działania, okresie półtrwania 2-3 godz, nie posiadające aktywnych metabolitów – cel: ograniczenie sedacji w ciągu dnia. Pamiętać o potencjale uzależniającym, oraz nasileniu bezsenności po zaprzestaniu przyjmowania BDZ.

Działanie miorelaksacyjne – nie mają bezpośredniego wpływu na relaksację mięśni, redukują stres związany ze wzmożonym napięciem mięśniowym

BDZ wywołują niepamięć następczą (niepamięć rozpoczynająca się w momencie podania BDZ i trwająca do chwili ich usunięcia z organizmu) – obserwujemy to szczególnie po podaniu dożylnym BDZ. Zjawisko pożądane w trakcie operacji lub w sytuacji bezpośrednio poprzedzającej zabieg. Zjawisko niepożądane w sytuacjach gdy BDZ są wykorzystywane jako „date rape drugs”. Np. Flunitrazepam szczególnie przyjmowany z alkoholem, wywiera działanie przeciwlękowe, uspokajające oraz amnestyczne. Przypomina to efekt „Mickey Finn” obserwowany po wodzianie chloralu czy GHB (kwas gamma hydroksymasłowy i jego pochodne)

BDZ są skuteczne w leczeniu lęku napadowego i fobii (alprazolam) – ze względu jednak na działania niepożądane preferuje się SSRI (np. paroksetyna)

BDZ są skuteczne w leczeniu zespołu odstawiennego od alkoholu oraz w terapii zapobiegające nawrotom picia alkoholu (BDZ jako substytut alkoholu) – alternatywą są tu niektóre leki przeciwpadaczkowe

BDZ wywierają działanie przeciwdrgawkowe – podwyższają próg drgawkowy (służą do przerywania napadów padaczkowych)



Efekty uboczne i toksyczność

Sedacja, senność, ataksja, letarg, splątanie psychiczne, upośledzenie czynności psychomotorycznych, dezorientacja, zamazana mowa, amnezja, zapoczątkowanie lub nasilenie objawów demencji.

BDZ stosowane jako leki nasenne   - sedacja po przebudzeniu, agitacja paradoksalna (lęk, agresja, wrogość, odhamowanie behawioralne), w przypadku stosowania BDZ krótkodziałających wczesne, poranne budzenie. Odstawienie BDZ zawsze wiąże się z nasileniem bezsenności i lęku!!!!

Zaburzenia oddechu rzadko widywane nawet po dużych dawkach (skuteczność BDZ w próbach samobójczych zdecydowanie rośnie jeśli SA przyjmowane w nadmiarze z alkoholem)

Upośledzenie sprawności psychoruchowej – zakaz prowadzenia samochodów (mała dawka alprazolamu = 0.15 gram% alkoholu we krwi)

Upośledzenie procesów kognitywnych zarówno u dzieci i dorosłych: kłopoty z uczeniem, brak postępów w nauce, stępienie intelektu – dolegliwości te długo utrzymują się po zaprzestaniu przyjmowania BDZ

Tolerancja i uzależnienie

BDZ przyjmowane przez długi okres czasu prowadzą do rozwoju uzależnienia.

Objawy odstawienia (po zaprzestaniu przyjmowania BDZ): lęk, bezsenność, niepokój ruchowy, agitacja, drażliwość, koszmarne sny.

W rzadkich przypadkach: halucynacje, psychozy, drgawki.

Objawy odstawienia trwają od 1-4 tygodni.

Pomocne w leczeniu są antydepresanty i kognitywna terapia behawioralna

BDZ w ciąży

BDZ przechodzą przez łożysko i dostają się do krwioobiegu płodu

Podawane w pierwszym trymestrze ciąży – mogą powodować działanie teratogenne, chociaż prawdopodobieństwo jest bardzo małe

Jeżeli tuż przed porodem matka jest na dużych dawkach BDZ – u płodu może rozwinąć się uzależnienie od BDZ oraz zaraz po urodzeniu „floppy-infant syndrome” z następowymi objawami odstawiennymi

BDZ przenikają do mleka matki – w czasie karmienia piersią nie zażywać BDZ

FLUMAZENIL: GABAA ANTAGONISTA

Flumazenil jest BDZ, która ma wysokie powinowactwo do miejsca wiązania BDZ w kompleksie receptorowym GABAA, bez aktywności wewnętrznej – kompetytywnie blokuje dostęp BDZ do ich miejsca wiązania – skutecznie odwraca efekt farmakologiczny każdej BDZ zażytej przed podaniem flumazenilu.

Flumazenil jest metabolizowany bardzo szybko w wątrobie, ma krótki okres półtrwania (ok. 1 godz.). Z tego powodu (krótszy okres półtrwania flumazenilu w porównaniu z BDZ), efekt BDZ może pojawić się ponownie – konieczne podanie kolejnych dawek flumazenilu.

Flumazenil jest stosowany jako antidotum przy przedawkowaniu BDZ lub podejrzeniu przedawkowania BDZ.

ANKSJOLITYKI DRUGIEJ GENERACJI

ZOLPIDEM

Anksjolityk niebenzodiazepinowy, zarejestrowany do krótkoterminowego leczenia bezsenności w 1993 roku. Chociaż niebenzodiazepina, wiąże się z receptorem GABA1A – działanie sedatywne przeważa nad działaniem anksjolitycznym.

Z okresem półtrwania 2-2,5 h zolpidem w swojej charakterystyce farmakokinetycznej i farmakodynamicznej jest porównywalny z triazolamem.

Farmakokinetyka

Wchłania się bardzo szybko z przewodu pokarmowego, 75% leku dostaje się do krwioobiegu, tylko 20% podanej dawki jest metabolizowane w efekcie pierwszego przejścia. Szczytowe stężenie zolpidemu w surowicy krwi pojawia się po 1 godzinie od podania leku. Jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki. U osób starszych okres półtrwania leku ulega wydłużeniu.

Farmakodynamika

W dawce 5-10 mg zolpidem wywołuje sedację i indukuje sen fizjologiczny z zachowaniem wszystkich jego faz. Jest pozbawiony działania anksjolitycznego, przeciwdrgawkowego, miorelaksacyjnego. Wywołuje upośledzenie pamięci, które jest niwelowane podaniem flumazenilu. Flumazenil jest również skuteczny w przypadku przedawkowania.

Objawy uboczne

Senność, zawroty głowy, nudności.

U osób starszych po dawce 20 mg: splątanie, upadki, ubytki pamięci, reakcje psychotyczne.

W dawce 10 mg u zdrowych ochotników nie powoduje zaburzeń reakcji psychomotorycznych i zaburzeń pamięci – można prowadzić samochód następnego dnia rano. Objawy te pojawiają się po zażyciu 20 mg i utrzymują się do 4 godzin od przyjęcia leku.

Dawka 400 mg (40 x większa od terapeutycznej) nie była dawką śmiertelną.

ZALEPLON I ZOPIKLON

Zaleplon

  1. Anksjolityk niebenzodiazepinowy, zarejestrowany do krótkoterminowego leczenia bezsenności w 1999 roku. Chociaż niebenzodiazepina, wiąże się z receptorem GABA1A – działanie sedatywne przeważa nad działaniem anksjolitycznym.
  2. Jego okres półtrwania jest < 1 godz i tylko 30% leku dostaje się do krwioobiegu – 70% % podanej dawki jest metabolizowane w efekcie pierwszego przejścia w wątrobie. Te proporcje można odwrócić podając zaleplon z sokiem grejpfrutowym (składniki soku grejpfrutowego zmniejszają aktywność izoenzymu cytochromu P-450 CYP3A4 w jelitach – powoduje zmniejszenie przedwątrobowego efektu pierwszego przejścia w odniesieniu do zaleplonu).
  3. Ze względu na krótki okres półtrwania – decyzja o zażyciu leku może być podjęta „w ostatniej chwili” bez obawy o senność i spowolnienie występujące dnia następnego rano.
  4. W dawkach 5-10 mg dochodzi do bardzo szybkiej indukcji snu, bez nawrotu bezsenności dnia następnego. Sprawność psychoruchowa następnego dnia rano pozostaje niezmieniona.
  5. Możliwość rozwinięcia uzależnienia niewielka ze względu na bardzo krótki okres półtrwania. Potencjał uzależniający zwiększa się wraz ze wzrostem dawek (25-75 mg) i jest wtedy podobny do triazolamu

Zopiklon

Anksjolityk niebenzodiazepinowy podobny do zolpidemu w dawce 7,5 mg. Może nieznacznie bardziej negatywnie wpływa na koordynację psychomotoryczna następnego dnia rano.

CZĘŚCIOWI AGONIŚCI KOMPLEKSU RECEPTOROWEGO GABAA

Idea jak przyświeca syntezie częściowych agonistów GABA – stworzyć lek o silnym działaniu przeciwlękowym bez towarzyszących objawów charakterystycznych dla BDZ. Leki ciągle znajdują się w fazie badań pzredklinicznych.

  1. Alpidem – silne działanie przeciwlękowe przy małej sedacji i braku interakcji z alkoholem. Niestety obserwowano silne działanie hepatotoksyczne
  2. Etizolam – w fazie badań przedklinicznych: silne działanie przeciwlękowe przy mniejszej ilości działań niepożądanych w porównaniu z BDZ.
  3. Imidazenil – silne działanie przeciwlękowe, bez wpływu na procesy kognitywne i pamięć, minimalnie zaznaczone objawy uboczne w porównaniu z BDZ
  4. Abekarnil – szybkie działanie przeciwlękowe przy małym prawdopodobieństwie rozwoju uzależnienia. Skuteczny w terapii lęku uogólnionego.
  5. Bretazenil – działanie przeciwlękowe i przeciwpsychotyczne, zwiększa apetyt (leczenie anoreksji?)

ANKSOLITYKI SEROTONINERGICZNE

Leki nasilające transmisję 5-HT są skuteczne w leczeniu chorób lękowych. Punkt uchwytu działania leków poprzez ten układ: presynaptycznie zlokalizowane transportery 5-HT oraz postsynaptyczne receptory 5-HT1A.

RECEPTORY 5-HT1A

Receptory te w dużej ilości znajdują się w: hipokampach, przegrodzie (septum), amygdala, grzbietowe jądra szwu (wszystkie te struktury są zaangażowane w procesy lękowe). Aktywacja receptora 5-HT1A hamuje aktywność neuronu, na którym jest on zlokalizowany. U znokautowanych myszy pozbawionych rec. 5-HT1A obserwowano nasilone reakcje lękowe – teza: spadek gęstości lub aktywności receptora 5-HT1A prowadzi do nasilenia reakcji lękowych.

Buspiron

Częściowy agonista receptora 5-HT1A, wprowadzony do kliniki w 1986 roku. Wywiera działanie lękowe w sposób jedyny w swoim rodzaju.

  1. Nie powoduje sedacji i działania nasennego nawet przy przedawkowaniu
  2. Nie wywołuje zaburzeń pamieci, splatania i zaburzeń psychomotorycznych (albo tylko w minimalnym stopniu)
  3. Nie nasila hamującego wpływu alkoholu, BDZ i innych substancji sedatywnych na układ nerwowy
  4. Nie podstawia się pod benzodiazepiny w leczeniu lęku lub w zespole odstawiennym po BDZ
  5. Nie wywołuje tolerancji krzyżowej z BDZ i nie nasila uzależniającego działania BDZ
  6. Nie ma potencjału uzależniającego lub minimalne
  7. Wywiera działanie przeciwdepresyjne
  8. Działanie przeciwlękowe pojawia się z opóźnieniem – po kilku tygodniach stosowania
  9. Jest pozbawiony działania nasennego

Buspiron jako częściowy agonista 5-HT1A ma działanie przeciwlękowe i przeciwdepresyjne. Jest skuteczny w leczeniu lęku uogólnionego, zespołach depresyjno-lękowych oraz u starszych z demencją agitacyjną. Pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali BDZ słabo reagują na przeciwlękowe i przeciwdepresyjne działanie buspironu.

Dodatkowo badano przydatność buspironu w leczeniu depresji, lęku napadowego, zachowan obsesyjno-kompulsywnych, schizofreni i lęku. Stwierdzono jego przydatność jako lek dodany. Prawdopodobne wyjaśnienie efektu słabego (powolnego) działania psychotropowego buspironu: zdecydowana większość leku ulega unieczynnieniu w efekcie pierwszego przejścia; tylko 5% leku dostaje się do krwioobiegu. Picie soku grejpfrutowego może zmniejszyć przedwątrobowy efekt pierwszego przejścia.

Gepiron

W fazie badań przedklinicznych: efekt przeciwlękowy pojawił się po 6 tygodniach stosowania i był słabszy od działania przeciwlękowego diazepamu. Nie wykazywał działania uzależniającego.

Wykazano działanie przeciwdepresyjne gepironu w niedawno zakończonej próbie klinicznej (Feiger i wsp., 2003)

Alnespiron

W fazie badań przedklinicznych: obserwowano działanie przeciwlękowe, przeciwdepresyjne i przeciwagresyjne

Repinotan

W fazie badań przedklinicznych: obserwowano działanie przeciwlękowe. Dodatkowo obserwowano działanie neuroprotekcyjne repinotanu w udarach i urazach mózgu

RECEPTORY 5-HT2

Deramciklan – w fazie badań przedklinicznych: jest selektywnym antagonistą receptora 5-HT2A i odwrotnym agonistą 5-HT2C. Wywiera działanie przeciwlękowe.

LEKI PRZECIWPADACZKOWE JAKO ANKSJOLITYKI

Wykazano skuteczność pregabaliny w leczeniu lęku uogólnionego i lęku socjalnego (PAnde i wsp., 2003, 2004). Lek jest pochodną GABA i gabapentyny. Skuteczność przeciwlękowe pregabaliny była porównywalna z siła działania lorazepamu; nie obserwowano jednak efektu odstawiennego po pregabalinie. 





Politica de confidentialitate | Termeni si conditii de utilizare



DISTRIBUIE DOCUMENTUL

Comentarii


Vizualizari: 2649
Importanta: rank

Comenteaza documentul:

Te rugam sa te autentifici sau sa iti faci cont pentru a putea comenta

Creaza cont nou

Termeni si conditii de utilizare | Contact
© SCRIGROUP 2024 . All rights reserved