Hepatite cronice (II)

Diagnostic pozitiva al HVB :

1.prezenta markerilor serologici privind etiologia.

Obligatoriu prezenta AgHBs minim 6 luni pentru a putea preciza daca este cronic sau nu (se fac 2 determinari la interval de 6 luni).Disparitia AgHBs cu aparitia Ac corespunzatori = seroconversie si sistarea infectiei.

Ac anti HBc - dc sunt de tip IgG => inf.cronica

obligatoriu tb. sa exista AgHBs .Cand nu exista => inf.cronica dar cu nivel redus al replicarii virale ; poate fi si o reactie fals pozitiva.

Poate avea loc o crestere a titrului IgM in hepatita acuta sau un puseu de citoliza pe fond cronic.

Ag Hbe - la 20-25% din bolnavii cu hep.cronica tip B ; prezenta in ser arata o evolutie agrsiva a bolii.

Ac anti HBe - apar in mom.seroconversiei . Prez lor la un caz cronic arata o replicarea virala redusa , raspuns bun .

Virusul mutant se formeaza prin aparitia unor mutatii in zona pre Core ; se caracterizeaza prin lipsa AgHBe , dar e prezent AND VHB.Virusul salbatic are AgHBe.

Serologic , virusul mutant are :

1.AgHBs prezent

AgHBe absent

Ac anti Hbe prezenti

AND VHB prezent

Determinarea ADN VHB se face prin PCR , cu determinare cantitativa a ARN in functie de prezenta si cantit ADN .Daca AND > 100.000 copii/ml , boala are agresivitate, se impune terapia.

2.ALT , AST cresc functie de intensitatea procesului inflamator.Imbraca o crestere cvasipermanenta , rar intermitenta.

Cei cu AgHBs prezinta crescute de 5-8 x N (N = 30-40 UI/ml).

Cresteri usoare de LDH , Gamma GT , Fosfatza alc serica ; in perioadele de citoliza.

Modificari importante - diminuarea sintezei hepatice atunci cand apare deja ciroza.

Numai in perioada de citoliza intalnim cresteri ale a fetoproteinei > 1000 ug/ml , insa doar cat dureaza etapa de citoliza , spre deosebire de carcinomul hepatic unde cresterea e constanta.

3.Punctia biopsie hepatica cu examen histologic = inainte de a incepe tratamentul etiologic - pt. a aprecia , standardiza gradul de evolutie al bolii.

Biopsia aduce informatii superioare spre deosebire de restul testelor.

Ex.histologic arata : - inflamatie portala , periportala , lobulara

necroze hepatocitare, grad diferit de fibroza

prezenta hepatocitelor in sticla mata

prezenta displaziilor celulare

Functie de prezenta/absenta AgHBe avem formele :

1.AgHBe + cu aminotransferazele crescute = caract.virusului salbatic complet.

AgHBs + , Ag HBe + , Ac anti HBc de tip total , AND VHB prezent.

2.AgABe - , si aminotransferaze crescute

Are 2 subforme :

a)      1.vrs.mutant  - AgHBs + , AgHBe - , Ac anti HBe + , Ac anti HBc totali + , AND VHB + . Aceasta subforma are infectivitate mare.

b)      Aceeasi caractere de mai sus , dar fara AND VHB ; acest bolnav are o inf . fara agresivitate mare ; are o supra infectie cu VHD sau este consumator de alcool , droguri , are o infectie parazitara , carcinom hepatocelular.

3.Ag HBe - , transaminaze normale , AND VHB < 100.000 copii/ml.

E o infectie persistenta ,fara inflamatie. E purtatorul inactiv de AgHBs.

Hepatita cronica cu VHD

Putem aprecia suprainfectia cand la un bolnav cu hepatita B apare brusc un episod icteric => evolutie severa.

Diagnosticul serologic se pune pe :

Ag HBs + , Ac anti HBc de tip total

Ac anti HD de tip total

Ag HD +

Punctia biopsie - arata un proces de necroza hepatica in punte , necroze multilobulare, iar in hepatocite se poate gasi si AgHBc si AND VHD.

Hepatita cronica cu VHC

Caracteristici - evolutie asimptomatica

la formele simptomatice pot fi si simpt extrahepatice precum :

fatigabilitate , incapacitate de concentrare, greeata , anorexie , disconfort abdominal , hepatalgie , mialgie.

Semnele de severitate ale bolii sunt :

Icter , splenomegalie (30%) , hepatomegalie (80%) in stadiile avansate.

Manifestari extrahepatice

din sfera imunologica -sunt f variate.

Aspect de crioglobulinemie mixta esentiala de tip 2 (la pers de 60-65 ai cu ciroza hepatica data de VHC)

Neuropatie

Vasculita cutanata necrotizanta

Glomerulonefrita proliferativa

Tiroidita autoimuna.

Sialadenita (infiltrat limfoplasm in gl.salivare , in sdr.Zorgen)

Purpura trombocitopenica (f .frecv) asociat cu vasculita.

Porfirie cutanata tarda

Admite - artralgii (sdr.reumatoid) , ulceratii corneene -rar , fibroza pulmonara , apare rar un limfom non - H.

Se asociaza frecvent HVC cu consumul de alcool , crescand de 3 ori riscul de aparitie a cirozei hepatice.Exista si o asociere crescuta cu carcinomul hepatocelular (50% din cei cu carcinom au VHC). Durata de aparitie a cirozei este de 20-25 ani de la infectie , iar a concerului de 28-30 ani.

In cazul asocierii VHC cu VHB , este deprimata expresia VHB.

Diagnosticul pozitiv de hep.cronica cu virus C e serologic.

Se determina Ac anti virus hepatitic C prin metoda - ELISA , RIBA (mai sensibila)

La pers cu imunodeficienta se face si o determinare cantitativa a ARN VHC.

In cazul "ferestrei imunologice" - Ac nu vor fi sesizati decat dupa 2 saptamani de la infectie.

Teste functionale hepatice

1.functia aminotrasferazelor - la 30-50% pacienti pot fi normale

- are loc o crestere constanta a aminotransferazelor in special la cei care consuma alcool , droguri.

- pot fluctua (particularitate a infectiei cu VHC).

Histologia - arata procese de necroza inflamatorie periportala , cu grade diferite.

- prezenta de foliculi limfoizi cu centru germinativ in spatiul portal , prezenta steatozei cu genotip 3 de vrs .hepatitic.Mai pot fi afectate biliductele ; exista un grad variat de fibroza

Echografia - arata ficat gras , global marit , prezenta unei adenopatii in hilul hepatic.

Hepatita autoimuna

Este relativ rara , cu cateva caracteristici :

preponderent la femei

exista o hipergamablobulinemie cu IgG

exista o gama larga de Ac

asociaza HLA , DR 3 , DR 4

raspuns bun la corticoterapie

Incidenta - e de 4 ori mai frecvent la femei ; debutul e insidios cu alterarea starii generale si manifestari ca : fatigabilitate, anorexie, dureri de hipocondru drept , coloratie iceterica cu evolutie ondulanta ; artralgii , sinovita , anemie hemolitica , tiroidita autoimuna , DZ , vitiligo.

Forma de debut se asemana cu tabloul unei hepatite fulminante.In familia pacientului si in antecedentele personale : DZ I , tiroidita autoimuna , vitiligo , etc.

Femeile tinere au si anomalii endocrine : tiroidita , amenoree.

Varfuri de aparitie a bolii sunt - la pubertate

- decadele 4-6 , chiar si la 60-70 de ani.

Etiologia e necunoscuta.

Factorii declansatori : MESALAZINA (interferon).

Nu sunt implicate virusurile B,C,D. Se pot suprainfecta dar nu declanseaza ele afectiunea.

Ca mecanism , exista o modificare genetica si o activare a unor celule T reactive.

Investigatii de laborator:

1.hipergama globulinemie - (IgG cresc de cel putin 1,5 ori ) ; ALT , AST > de 50xN)

2.hiperbilirubinemie

3.Fosfataza alcalina serica e normala sau putin crescuta.Raportul Fosfataza alcalina / aminotransferaza = subunitar.

La 30-50% bolnavi - pot fi prezente celule lupice.

Histologia

E obligatorie la acesti pacienti.

Apar caractere patologice , dar nu patognomonice.Se observa zona de inflamatie portala , nu septala ; exista si necroza in punti - panlobulara , multilobulara ; infiltrat inflamator dens , plasmocite , limfocite.In stadiile avansate de formeaza noduli de regenerare hepatica.

Prezenta Auto Ac

Tip 1 - prezenti Ac anti nucleari (AAN) in titru > 1/80 la adult si 1/40 la copil. Acestia sunt prezenti la 70-80 % pacienti cu hepatita autoimuna.Alte tipuri de Ac : anti muschi neted (AASM , orientati impotriva actinei), ANCAp, anti Ag hepatic solubil (SLA) , anti ficat pancreas (FPA).

Tip predomina la femeia tanara , asociat cu fenotipul HLA DR3 . Se asociaza cu HLA DR3 la persoane < 30 ani si cu DR4 > 30 ani.

Tip 2 - anticorpi anti citocrom P450 (tip LKM1).Acestia sunt prezenti in 35-100% cazurile de hep.autoimuna de tip 2.

Alti Ac - LKM3 (anti citozol hepatic tip 1).

Clinic - acest tip e prezent la fetite , evolueaza spre ciroza, scaderea complementului , afractiunii C4 .

Diagnostic pozitiv

Prezenta datelor mentionate anterior de imunologie, histologie si absenta Auto Ac mitocondriali de tip 2 specifici cirozei biliare primitive - absenta ingestiei de medicamente , droguri , alcool.

Variante :

1.caracteristice de hep.autoimuna si ciroza biliara primitiva

Histologia - CBP , dar in ser exista Ac care nu apar in mod normal , Ac antimitocondriali dar nu N2 , si imagine in interfata (necroza in punti).

Asocierea hepatitei autoimune cu colangita sclerozanta primitiva => tablou histologic de tip hepatita autoimuna cu cresterea fosfatazei alcaline serice si asocierea unei boli inflamatorii intestinale.Raspunsul la cortizon e redus.

Asocierea cu hepatite virale : tabloul autoimun - Ac in titruri reduse ; predomina serologic si histologic Ac anti virali.Pot apare Ac anti VHC in reactia ELISA , dar absenti in RIBA - generand un rezultat fals.

Hepatite medicamentoase

Efectul toxic al medicamentelor pe ficat genereaza toxicitate directa, intrinseca , previzibila , dependenta de doza.

Fenomenele apar la scurt timp dupa ingestia de medicamente ; reactiile idiosincrazice - duc la toxicitate indirecta (nu e legata de doza ci de administrari repetate.Se insoteste de o cresterea a eozinofilelor ; apare dupa a metil dopa , halotan)

Pot produce efecte de tip hepatic - apoptoza , colestaza

in f.cronica - ciroza hepatica , boala venoocluziva.

Hep.cronica medicamentoasa e det de :

IZONIAZIDA , RIFAMPICINA , A-METIL DOPA , NITROFURANTOIN, AMIODARONA , PARACETAMOL (acetaminofen) in doze mari pe termen lung - in asociere cu alcool e letal.

METROTREXAT - favorizeaza fibroza hepatica ; se intrerupe la cresterea aminotransf > 2-3 xN.

Vitamina A in exces

Aflatoxinele (in ciuperci).

Manifestarile se exprima daca se continua administrarea medicamentelor incriminate dupa primele semne de disfunctie hepatica.Poate exista si o tendinta la colestaza (frecv la femeile > 40 ani).

Diagnosticul se pune pe baza medicatiei luate.

Investig de laborator arata transaminaze crescute , enz.de colestaza .

Histologic - aspect de hepatita granulomatoasa , steatoza cu necroza centrolobulara.

Tratamentul hepatitelor cronice

Hepatite virale

HVB cronica - profilaxia inf.cu HVB (vaccin specific recombinat antihepatita B , cu 3 administrari ; 1 luna => 6 luni). Pacientii care sunt expusi la infectii ( se administreaza rapid Ig imunospecifica hiperimuna cu vaccin).

Tratamentul de fond este cel etiologic antiviral cu :

imunomodulatori

analogi nucleozidici.

Obiective : sistarea replicarii vrs.B , diminuarea proceselor necroinflamatorii. Pe termen lung - prevenirea recidivelor : ciroza hepatica , carcinom hepatocelular.

Tratamentul se indica in :

parametrii virusologici (prez in ser a AgHBs , HBe sau absenta AgHBe dar cu prezenta Ac anti HBe) ; prezenta AND VHB > 100.000 copii/ml.Prezenta in hepatocit a AgHBc.

Parametrii biologici - titrul ALT , AST > 3 x N, mentinut > 6 luni.

Parametrii histologici - indice activitate histologica > 6 (scor Knodell) , fibroza redusa.

Acest tratament nu se face la pers > 65 ani.

Terapie : IFN a recombinat = 2A sau 2B.

e o glicoproteina care se secreta naturat fata de str,virale , bacteriene , non self.

Ne intereseaza fractiunea a (din macrofage , PMN) ; B (de fibroblasti) , gamma (de catre limf Th1) avand rec.specifici. A si B au receptori comuni.

Posologia - 5 mega UI/zi subcutan

10 megaUI/zi x 3 ori / sapt cutanat.

Durata - 6 luni - 12 luni.

Seroconversia HVB - la 40% cazuri , dupa 12 luni de tratament ; 8-10% pacienti fac recaderi ; seroconversia HBs are loc in 15-20% cazuri.

Raspuns terapeutic complet = disparitia in ser a Ag HBe , AND VHB , instalarea seroconversiei , normalizarea aminotransferazelor, diminuarea indeicelui histologic <6 .

Elemente predictive pentru raspuns favorabil :

1.nivel crescut ALT , AST

2.replicare virala scazuta , AND< 200 pg/ml

3.indice de activitate histologica > 6 (Knodell).

4.infectia produsa la varsta adulta.

5.HIV negativ.

IFN a are numeroase efecte adverse , in special in prima luna :

1.sdr.pseudogripal cu febra , scadere ponderala, greturi , diaree

2.fiecare administrare tb precedata de paracetamol sau algocalmin (leucopenie , trombocitopenie).

3.IFN poate induce fenomene autoimune (DZ , anemie hemolitica , hep.autoimuna).

4.tulb.neurospecifice grave => suicid. 

Analogii nucleozidici - LAMIVUDINA - 100mg /zi - 1 tableta . Tratamentul dureaza intre 1 - 4 ani.

Se administreaza la cei cu aminotransferaze > 5 x N.

Ca terapie initiala sau la cei fara raspuns la interferon , si la cei cu ciroza in urma HVB decompensata.Cu cat durata e > , induce aparitia unor mutatii la nivelul genei P (YMDD= mutant care da rezistenta la tratament).

Se pot utiliza si alti analogi  : ADEFOVIR , DIPIGOXIR (f.nefrotoxic) 10 mg/zi. , sau FAMCICLOVIR 500mg /zi. La cei cu transplant hepatic pt ciroza cu VHB : a , b TIMOZINA , ETAMERCEPT.

In VHD - se admin IFN 9 mega UI de 3 x /sapt , timp de 1 an.

Hepatite cu VHC :

IFN pegylat (1/sapt)

RIBAVIRINA - analog nucleozidic; intareste si mentine efectele IFN.

IFN peg - functie de tip - IFN peg a 2A - 180 ug saptamanal

2B - 0,5 - 1ug/kcorp / sapt.

Ribavirina 800-100 ug/zi (tablete) - durata 12 luni.

Indicatiile tratamentului

1.prezenta Ac anti VHC

2.prezenta ARN VHC.

3.aminotrasnferaze normale sau > 1,5 xN

4.biopsie - hepatita cronica moderata sau severa.

5.fibroza poate fi severa (F4).

Raspunsul ideal are loc la varste de 40-45 ani.

Factori de predictie pozitiva :

varsta > 40 ani

apartenenta la genotip 2,3

absenta cirozei

replicare virala scazuta (sub 2 mil copii/ml).

sex feminin

Raspuns complet - in 6 luni , niv ARN e nedetectabil .Poate sa nu scada sau sa scada si apoi sa creasca.

Inainte de tratament se determina ARN , apoi la 3 luni de la inceputul tratam ; daca boln raspunde la trat se continua pana la 12 luni.Daca nu , se opreste tratamentul.

Terapie hepatotropa adjuvanta :

1.Silimarina 4-6 drajeuri/zi  ; Liv52 - 4-6 drajeuri /zi ; polivitamine .

Hepatita autoimuna

Imunosupresie - PREDNISON 30 mg in prima saptmana , apoi se scade treptat pana la 10-15 mg/zi , se mentine 2-3 ani.Tratamentul nu se face decat la formele moderat severe.Pentru a reduce ef. Secundare , se asociaza prednison 10-20 mg/zi cu AZOTIOPRINA 50-100mg/zi sau CICLOSPORINA A , TACROLIMUS , CICLOFOSFAMIDA, MICROFENOLAT MOFETIL.

Daca nu da rezultate , se ia in calcul tratamentul chirurgical.

Hepatita medicamentoasa

sistarea medicamentului

daca exista colestaza - PREDNISON - 10-14 zile.