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FARMACOCINETICA

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FARMACOCINETICA

studio dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei farmaci




studio dell’andamento temporale della concentrazione di un farmaco nell’organismo

Importanza clinica della farmacocinetica

condiziona la comparsa, l’intensitÀ e la durata della risposta farmacologica;

puÃ’ guidare il clinico nella scelta dello schema di dosaggio al fine di raggiungere e mantenere le concentrazioni desiderate nel sito d’azione;

assume particolare rilevanza clinica nel caso di farmaci con basso indice terapeutico

FARMACI E MEMBRANE BIOLOGICHE

ProprietÀ chimico-fisiche dei farmaci

grandezza molecolare

liposolubilitÀ

grado di ionizzazione

Meccanismi di passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche

diffusione passiva

diffusione facilitata

filtrazione o diffusione acquosa

trasporto attivo

endocitosi (pinocitosi e fagocitosi)

flusso di massa

Tipi di barriere tissutali ai farmaci

mucosa gastroenterica

barriere epiteliali della pelle, della cornea, della vescica, del polmone

barriere capillari (capillari con maculae, fenestrati, con giunzioni occludenti)

barriera emato-encefalica

peritoneo

placenta

DIFFUSIONE PASSIVA DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE

Legge di Fick

moli/tempo = (C1 – C2) x D x A/S

moli/tempo = flusso molare (moli per secondo)

C1 – C2 = gradiente di concentrazione

D = coefficiente di diffusione o di ripartizione

A = area della membrana

S = spessore della membrana

ASSORBIMENTO

Passaggio del farmaco dall’ambiente esterno alla circolazione sistemica

Fattori che influenzano l’assorbimento

Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica

proprietÀ chimico-fisiche (coefficiente di diffusione/ripartizione)

dissolubilitÀ del farmaco

Variabili dipendenti dalla superficie assorbente

estensione

permeabilitÀ

vascolarizzazione

Vie di somministrazione

Enterali

orale

sublinguale

rettale

Parenterali (naturali ed artificiali)

sottocutanea

intramuscolare

endovenosa

altre vie iniettive (intramidollare, endoarteriosa, intratecale, intrarticolare, intrapleurica, intraperitoneale, intracardiaca)

inalatoria

topica (cute, mucose)

CARATTERISTICHE DELLE PIU’ COMUNI VIE DI SOMMINISTRAZIONE

Orale

È la via piÙ sicura, piÙ conveniente e piÙ economica

l’assorbimento segue le leggi generali del passaggio dei farmaci attraverso le membrane

l’assorbimento avviene principalmente nell’intestino tenue

l’assorbimento È in genere lento, irregolare ed incompleto essendo influenzato da diversi fattori: a) biofarmaceutici; b) proprietÀ chimico-fisiche del farmaco; c) fisiologici; d) clinici

Sublinguale

assorbimento molto rapido ed evitamento del filtro epatico

utilizzata per nitroderivati e calcio-antagonisti

Rettale

utilizzata come alternativa alla via orale in caso di nausea e vomito, per farmaci degradati dagli enzimi digestivi o quando il paziente È incosciente

il 50% del farmaco evita l’effetto di primo passaggio

Tabella. Variabili nell’assorbimento gastrointestinale dei farmaci

Aspetti biofarmaceutici

Forme farmaceutiche liquide

ProprietÀ di soluzioni, sospensioni, emulsioni

Forme farmaceutiche solide

VelocitÀ di dissoluzione

Forme ritardo

Controllo della velocitÀ di liberazione del principio attivo

ProprietÀ chimico-fisiche del farmaco

grandezza molecolare

lipofilia

grado di ionizzazione

Aspetti fisiologici

pH

enzimi gastrointestinali

tempo di svuotamento gastrico

tempo di transito intestinale

flusso ematico

superficie di assorbimento

presenza di cibo

Aspetti clinici

interazioni con altri farmaci somministrati

patologie locali e sistemiche

interventi chirurgici

Tabella. Reazioni che possono avvenire nel lume gastrointestinale e modificare la biodisponibilitÀ orale di farmaci

Reazione

Farmaco

Effetto

Formazione di complessi

Tetracicline

Complessi insolubili con ioni polivalenti come Ca2+, Mg 2+, Al3+ e Fe3+

Coniugazione

Solfoconiugazione

Glucuronoconiugazione

Isoproterenolo

Salicilamide

Perdita attivitÀ

Perdita attivitÀ

Decarbossilazione

Levodopa

Perdita attivitÀ

Idrolisi

Acida

Enzimatica

Penicillina G

Eritromicina

Aspirina

Perdita attivitÀ

Perdita attivitÀ

Formazione di ac.salicilico,

attivo farmacologicamente

Riduzione

(flora intestinale)

Sulfasalazina

Formazione di ac. 5-aminosalicilico

Tabella. Esempi di farmaci sensibili all’effetto di primo passaggio se somministrati per via orale



Amitriptilina antidepressivo triciclico

Diltiazem calcio- antagonista

Isoproterenolo agonista b-adrenergico

Metoprololo antagonista b-adrenergico

Morfina analgesico oppiaceo

Nifedipina calcio-antagonista

Nitroglicerina antianginoso

Propranolo antagonista b-adrenergico

Verapamile calcio-antagonista

Tabella. Interazioni tra farmaci a livello dell’assorbimento.

idrossido di Al e Mg

solfato di Fe

carbonato di Ca

Tetracicline

formazione di complessi insolubili

sostanze adsorbenti

caolino, carbone

resine a scambio ionico

colestiramina

Digossina

Lincomicina

Tiroxina

Warfarina

ridotto assorbimento

farmaci anticolinergici

antidepressivi triciclici

analgesici narcotici

Penicillina

Eritromicina

Paracetamolo

rallentato assorbimento per diminuzione motilitÀ gastrointestinale

metoclopramide

Analgesici

accelerato assorbimento per aumentata motilitÀ gastrointestinale

antiacidi

Ipoglicemizzanti orali

accelerato assorbimento

antiacidi

Fenitoina

Clorpromazina

rallentato assorbimentro

Tabella. Effetto dei cibi sull’assorbimento intestinale di alcuni farmaci

Assorbimento rallentato o diminuito

Assorbimento accelerato o aumentato

Amoxicillina

Carbamazepina

Ampicillina

Ciclosporina

Aspirina

Griseofulvina

Cefalosporine

Idralazina

Isoniazide

Metoprololo

Levodopa

Propranololo

Rifampicina

Spironolattone

Sottocutanea

assorbimento rapido da soluzioni acquose, lento da preparati deposito

utile nel caso di sospensioni insolubili e per l’impianto di formulazioni solide

possibile insorgenza di dolore o necrosi provocati da sostanze irritanti

Intramuscolare

assorbimento rapido da soluzioni acquose, lento da preparati deposito

necessaria una certa idrosolubilitÀ a pH fisiologico

consigliabile nel caso di volumi modesti, veicoli oleosi e sostanze irritanti

preferibile nel deltoide e nel vasto laterale che non nel grande gluteo

possibilitÀ di dolore locale, ascessi ed incrementi del CPK, compromissione di tronchi nervosi (es. il nervo sciatico)

Endovenosa

assorbimento evitato ed effetto farmacologico immediato

la somministrazione endovenosa puÃ’ essere effettuata sia per iniezione unica (bolo) che per infusione continua (fleboclisi)

il dosaggio puÃ’ essere controllato accuratamente

di utilitÀ nelle situazioni di emergenza e consigliabile nel caso di grandi volumi

non consigliabile per soluzioni oleose o sostanze insolubili (rischio di embolie) o soluzioni irritanti non diluite (rischio di tromboflebiti)

rischio di effetti indesiderati sulla respirazione e sulla circolazione in caso di iniezioni troppo rapide

DISTRIBUZIONE

Passaggio (reversibile) del farmaco dalla circolazione sistemica ai diversi tessuti dell’organismo

Fattori che influenzano la distribuzione del farmaco

caratteristiche chimico-fisiche dei farmaci

permeabilitÀ capillare

flusso ematico tissutale

legame alle proteine plasmatiche

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche

i farmaci si legano, nella maggioranza dei casi, alle albumine (se acidi) o alla alfa1 glicoproteina acida ed alle lipoproteine (se basici)

la quantitÀ di farmaco legata È variabile e dipende dalla concentrazione del farmaco e dalla sua affinitÀ per i siti di legame e dal numero di siti di legame

il legame È solitamente debole e pertanto il complesso farmaco-proteina È facilmente dissociabile

la quota di farmaco legata È in equilibrio con la quota libera nel plasma

la quota libera È farmacologicamente attiva mentre la quota legata alle proteine È inattiva

poiché il legame È debole e non selettivo molti farmaci con caratteristiche fisico-chimiche analoghe possono competere l’uno con l’altro per i siti di legame

l’entitÀ della inibizione dipende dall’affinitÀ di legame e dalla concentrazione relativa dei due farmaci, spiazzante e spiazzato

le conseguenze di tali effetti possono essere clinicamente importanti se il farmaco spiazzato È legato per piÙ del 90% ed ha un basso indice terapeutico

Distribuzione in particolari distretti

Distribuzione nel sistema nervoso centrale e barriera emato-encefalica

Consguenze cliniche della barriera emato-encefalica:

a)     la somministrazione sistemica di alcuni farmaci puÃ’ essere inefficace per il trattamento di malattie del S.N.C.

b)    farmaci che non passano la barriera possono essere somministrati sotto forma di precursori

c)     la permeabilitÀ della barriera È aumentata in etÀ neonatale ed in processi patologici (infiammazioni, traumi, neoplasie)

d)    alcune zone dell’encefalo sono prive di barriera ematoencefalica (Zona chemocettrice del vomito)

Distribuzione transplacentare

Accumulo selettivo di farmaci

tessuto adiposo (sostanze liposolubili)

tessuto osseo (tetracicline)

tessuto muscolare

fegato

Ridistribuzione

Tabella. Composti suscettibili di dare luogo a fenomeni di “spiazzamento”

Gruppo 1

Gruppo 2

Allopurinolo

Bilirubina

Cloralio idrato

Chinacrina

Fenilbutazone

Chinino

Salicilati

Fenitoina

Sulfamidici

Pamachina

Sulfinpirazone

Tolbutamide

Valproato

Warfarina

I composti del gruppo 1 si spiazzano tra loro e spiazzano i composti del gruppo 2.

I composti del gruppo 2 si spiazzano tra loro ma non spiazzano i composti del gruppo 1.

METABOLISMO



Per metabolismo o biotrasformazione si intende la trasformazione di un farmaco in una o piÙ sostanze chimicamente differenti, chiamate metaboliti, piÙ idrosolubili e quindi piÙ facilmente eliminabili

trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita inattivo

trasformazione di un farmaco inattivo (profarmaco) in un metabolita attivo (bioattivazione)

trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita anch’esso attivo

trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita tossico (carcinogenesi, teratogenesi, epatotossicitÀ, nefrotossicitÀ)

Sedi del metabolismo

fegato

rene, tratto gastrointestinale, polmone, cute, plasma

Reazioni metaboliche

REAZIONI DI FASE 1

(di preparazione o di funzionalizzazione)

ossidazione

riduzione

idrolisi

REAZIONI DI FASE 2

(di coniugazione o di sintesi)

glucuronoconiugazione

acetilazione

sulfatazione

metilazione

coniugazione con glutatione

coniugazione con aminoacidi

Enzimologia

ENZIMI MICROSOMIALI

reticolo endoplasmatico liscio

ossidazione e glucuronoconiugazione

possibilitÀ di inibizione ed induzione

ENZIMI NON MICROSOMIALI

frazione solubile citoplasmatica e, in misura minore, mitocondri

coniugazione (tranne glucuronoconiugazione), riduzione, idrolisi, alcune reazioni di ossidazione

possibilitÀ di inibizione ma non di induzione

Caratteristiche delle reazioni di ossidazione

aumentano la proporzione di atomi di ossigeno nel substrato

sono catalizzate da enzimi microsomiali epatici (ossidasi a funzione mista o monoossigenasi) o, in misura molto minore, da enzimi non microsomiali (alcooldeidrogenasi, aldeidodeidrogenasi, xantinoossidasi)

il sistema delle ossidasi a funzione mista comprende due enzimi accoppiati, il citocromo P450 e la NADPH citocromo P450 reduttasi, e necessita di NADPH e di ossigeno molecolare

il citocromo P450 È costituito da una famiglia di isoenzimi (CYP) con differente, anche se in parte sovrapponentesi, specificitÀ di substrato

gli isoenzimi piÙ comunemente coinvolti nelle ossidazioni dei farmaci sono CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4

possono portare alla formazione di intermedi altamente reattivi (epossidi, chinoni, ossiradicali liberi) che possono legarsi tenacemente (legame covalente) alle macromolecole tissutali

tali intermedi possono essere responsabili della necrosi tissutale, della teratogenicitÀ e della carcinogenicitÀ dei farmaci

Caratteristiche delle reazioni di glucuronoconiugazione

consistono in un legame tra l’acido glucuronico e vari gruppi funzionali del farmaco

sono catalizzate da enzimi microsomiali epatici, le glucuronil-transferasi

possono essere insufficienti (es. etÀ neonatale, malattie epatiche) e provocare effetti patologici (es. sindrome grigia da cloramfenicolo)

il farmaco glucurono-coniugato diventa piÙ idrosolubile e farmacologicamente inattivo

il farmaco glucurono-coniugato puÃ’ passare con la bile nell’intestino dove È idrolizzato dalle beta-glucuronidasi intestinali e batteriche ritornando libero (circolo entero-epatico)

Effetto di primo passaggio

Eliminazione di un farmaco dovuta a processi metabolici in organi (intestino, fegato, polmone) attraversati dal farmaco prima di raggiungere la circolazione sistemica

Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci

genetici

fisiologici (etÀ, sesso)

patologici (malattie epatiche)

ambientali (dieta, fumo, alcool, contaminanti ambientali, farmaci)

Induzione ed inibizione farmaco-metabolica

INDUZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI

Agenti inducenti la sintesi di enzimi biotrasformativi:

1) gruppo dei farmaci (fenobarbitale, rifampicina, fenitoina, carbamazepina)

stimolano molte reazioni di ossidazione, alcune reazioni di riduzione e di idrolisi e la glucuronoconiugazione.

determinano ipertrofia del fegato con proliferazione del reticolo endoplasmatico liscio

inducono un’aumentata sintesi di alcuni isoenzimi del citocromo P450 e di UDP-glucuroniltransferasi

2) gruppo degli idrocarburi policiclici aromatici (benzopirene, 3-metilcolantrene)

hanno uno spettro di attivitÀ piÙ limitato e non determinano ipertrofia del fegato

inducono un aumento selettivo di alcuni isoenzimi del citocromo P450

3) alcool

4) steroidi

5) insetticidi e pesticidi

6) additivi alimentari

INIBIZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI

inibizione competitiva per i siti di legame sugli enzimi

inibitori aspecifici ------ cimetidina

inibitori specifici ------ fluvoxamina (CYP1A2)

chinidina (CYP2D6)

ketoconazolo (CYP3A4)

Tabella. Esempi di attivazione metabolica

Pro-farmaco

Farmaco attivo

Reazione metabolica

Cortisone

Idrocortisone

Riduzione

Levodopa

Dopamina

Decarbossilazione

a-Metildopa

a-Metilnoradrenalina

Decarbossilazione e

b-idrossilazione

Prednisone

Prednisolone

Riduzione

Proguanil

Cicloguanil

Ossidazione

Tabella. Esempi di conversione metabolica di farmaci a composti con attivitÀ simile o piÙ specifica

Farmaco attivo

Metabolita attivo

Reazione metabolica

Aspirina

Acido salicilico

Idrolisi

Codeina

Morfina

Demetilazione

Diazepam

Desmetildiazepam

Oxazepam

Demetilazione

Idrossilazione

Digitossina

Digossina

Idrossilazione

Fenacetina

Paracetamolo

Ossidazione

Imipramina



Desipramina

Demetilazione

Tabella. Esempi di conversione di farmaci a prodotti tossici

Farmaco

Metabolita tossico

Reazione metabolica

Amine aromatiche

Idrossilamine (carcinogene)

Idrossilazione

Anilina

Idrossianilina (induce metaemoglobinemia)

Idrossilazione

Fenitoina

Derivato epossidico

(teratogeno)

Epossidazione

Idrocarburi aromatici

policiclici

Derivati epossidici

(teratogeni)

Epossidazione

Isoniazide

Acetildrazina

(epatotossica)

Acetilazione e

Idrolisi

Metanolo

Formaldeide

(retinopatica)

Ossidazione

Metossiflurano

Ione fluoruro

(nefrotossico)

Ossidazione

Paracetamolo

Idrossiacetaminofene

(epatotossico)

Idrossilazione

ESCREZIONE

Allontanamento definitivo di un farmaco o dei suoi metaboliti dall’organismo.

Escrezione renale

filtrazione glomerulare

- velocitÀ di filtrazione glomerulare

- legame alle proteine plasmatiche

riassorbimento tubulare

- trasporto passivo

- trasporto attivo

secrezione tubulare

- sistema di traporto per farmaci acidi

- sistema di trasporto per farmaci basici

Fattori che influenzano l’escrezione renale

liposolubilitÀ e grado di ionizzazione del farmaco

pH urinario

a)     l’alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio facilita l’eliminazione di alte dosi di farmaci acidi, quali ad es. barbiturci e salicilati

b)    l’acidificazione delle urine con cloruro di ammonio facilita l’eliminazione di farmaci basici, quali ad es. amfetamine

legame alle proteine plasmatiche

etÀ

insufficienza renale

somministrazione contemporanea di altri farmaci

Escrezione biliare

processo di trasporto attivo

riguarda soprattutto farmaci e metaboliti soggetti a reazioni di coniugazione

circolo entero-epatico

Altre vie di escrezione

polmonare

intestinale

salivare

sebacea

lacrimale

naso-faringea

lattea

Tabella. Interazioni a livello dell’escrezione renale dei farmaci di possibile rilevanza clinica

Farmaco A

Farmaco B

Effetto

Bicarbonato di sodio

Acetazolamide

Fenobarbital

Salicilati

Aumentata escrezione urinaria in caso di intossicazione

Cloruro di ammonio
Amfetamina

Aumentata escrezione urinaria in caso di intossicazione

Bicarbonato di sodio

Chinidina

Aumentata tossicitÀ della chinidina

Acido ascorbico

Metotrexate

Aumentata tossicitÀ del metotrexate

Probenecid

Penicillina

Aumentata efficacia della

penicillina

Chinidina

Digossina

Aumentata tossicitÀ della

digossina

Diuretici tiazidici

Litio

Aumentata tossicitÀ del litio

BIODISPONIBILITA’

Frazione della dose somministrata di farmaco che passa nella circolazione sistemica dopo somministrazione per una data via. Viene indicata nelle equazioni come F.

Parametro con cui viene stimata non solo la quantitÀ di farmaco che passa nella circolazione sistemica, ma anche la velocitÀ con cui avviene tale passaggio.

BiodisponibilitÀ assoluta e relativa

La biodisponibilitÀ assoluta di un farmaco per una data via viene valutata in riferimento alla somministrazione dello stesso per via endovenosa, condizione in cui la sua biodisponibilitÀ È per definizione uguale a 100%.

PuÃ’ essere calcolata misurando la concentrazione del farmaco nel plasma sulla base della seguente formula:

F = AUCexv/AUCev X 100

Dopo somministrazione di una singola dose di farmaco la misurazione delle concentrazioni plasmatiche consente di ottenere una curva concentrazione-tempo caratterizzata da tre parametri:

AUC: area sottocurva concentrazione plasmatica-tempo

Cmax: concentrazione massima raggiunta

Tmax: tempo al quale viene raggiunta la Cmax

La biodisponibilitÀ relativa È data dal confronto tra la biodisponibilitÀ di una formulazione farmaceutica e quella di una formulazione standard, quando entrambi i prodotti sono somministrati per via non venosa.

Bioequivalenza

Due o piÙ preparazioni farmaceutiche, chimicamente equivalenti, possono essere dfeinite bioequivalenti quando oltre ad avere la stessa biodisponibilitÀ hanno anche Cmax e Tmax uguali.

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Costante di proporzionalitÀ che correla la quantitÀ di farmaco presente nell’organismo con la sua concentrazione plasmatica.

PuÃ’ essere definito come il volume virtuale in cui la quantitÀ totale di farmaco presente nell’organismo dovrebbe essere dissolta per ottenere una concentrazione uguale a quella plasmatica.

Viene espresso in unitÀ di volume normalizzate per peso corporeo (l/kg).

CLEARANCE

Parametro che esprime l’efficacia dei processi di eliminazione di un farmaco dall’organismo.

La clearance totale o plasmatica È il volume di sangue (o plasma) da cui il farmaco viene completamente eliminato nell’unitÀ di tempo

Viene espressa in unitÀ di volume/tempo (ml/min o l/h).

EMIVITA

Emivita o tempo di dimezzamento (t½) È il tempo necessario affinchÈ la concentrazione plasmatica di un farmaco si riduca della metÀ.

Parametro cinetico di notevole utilitÀ pratica:

condiziona il tempo necessario per il raggiungimento dello stato stazionario o “steady-state” (circa 4-5 emivite)

consente di calcolare il tempo necessario affinchÈ un farmaco sia eliminato dall’organismo

consente di valutare l’intervallo appropriato tra una somministrazione e l’altra

consente di valutare il rapporto tra dose di attacco e dose di mantenimento

puÃ’ costituire un elemento discriminante nella scelta di un farmaco nell’ambito della stessa classe terapeutica






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