BOLI CONGENITALE: Tipuri de anomalii congenitale (TERATOGENEZA SI MUTAGENEZA)

BOLI CONGENITALE

Orice deviatie de la tipul normal de structura, forma sau functie constituie o anomalie, care daca este prezenta la nastere este considerata congenitala. Anomaliile congenitale sunt cauze comune ale morbilitatii si mortalitatii in special in copilarie. Unele anomalii congenitale nu sunt identificate de la nastere, desi prin definitie toate sunt deja constituite in momentul nasterii: malformatiile externe cum ar fi polidactilia, buza de iepure si despicatura palatina sunt in general diagnosticate imediat dupa nastere, dar anomaliile interne sau functionale (implicand de exemplu inima, rinichii sau creierul) pot sa nu fie observate decat tarziu in viata.

Anomaliile congenitale similare la indivizi diferiti pot avea cauze diferite. Acest fenomen se numeste heterogenitate etiologica.

a.           Cauza unei anomalii congenitale nu poate fi determinata, in mod obisnuit, daca anomalia apare singura, izolata

b.          Pentru a determina cauza trebuie luate in consideratie oricare alte anomalii congenitale care pot fi prezente la copil, la fel de bine ca si istoricul sarcinii si cel familial.

c.           Este important sa determinam daca o anomalie congenitala este izolata (doar o anomalie la un copil care in rest este normal) sau o parte a unui cadru generalizat cu multiple anomalii:

- anomaliile congenitale izolate in mod obisnuit (dar nu intotdeauna) sunt date de o etiologie multifactoriala

- anomalii congenitale multiple la un copil, de obicei, nu au etiologie multifactoriala.

Tipuri de anomalii congenitale

Malformatiile sunt defecte morfologice rezultate dintr-un proces intrinsec, anormal de dezvoltare. Malformatiile pot avea o varietate de cauze si o structura malformata manifesta o dezvoltare anormala, devreme in embriogeneza.

Exemplele includ polidactilia, sindactilia, majoritatea spinelor bifide, despicaturilor palatine si majoritatea tipurilor de boli congenitale cardiace.

2) Defectele de crestere sunt defecte morfologice rezultand prin alterarea sau modificarea unui proces normal de dezvoltare. Ele pot rezulta ca efecte ale agentului teratogen sau pot avea o cauza necunoscuta; nu sunt in mod obisnuit, cauzate de o gena sau un cromozom anormal. Pot aparea in orice moment al gestatiei, iar manifestarile tind sa difere in functie de etapa gestationala in care se instaleaza.

Exemplele includ compresiunile bridelor amniotice asupra piciorului si cele mai multe cazuri de porencefalie (leziuni chistice in interiorul creierului).

3) Deformarile sunt anomalii de forma sau pozitie a unei parti a corpului cauzate de forte mecanice disruptive. Deformatiile rezulta din interferenta mecanica a diferitilor agenti cu cresterea normala, functionala sau pozitionala a fetusului in uter. Factorii de constrangere care pot predispune la deformari includ: prima sarcina (uterul nu mai rezista la intindere), mama de inaltime mica, uter mic, malformatie uterina, fibroame mari uterine, pelvis matern mic, angajarea precoce a capului fetal in strimtoarea pelviana, pozitie fetala anormala (transversala), oligohidramnios, fat mare, sarcina cu mai multi feti.

In mod obisnuit deformarile nu sunt cauzate de o singura gena sau un cromozom normal, in afara de cazul cand se asociaza cu alte malformatii la acelasi copil.

Deformatiile sunt usor descoperite in partea a II-a a sarcinii cand marimea fatului e mai mare.

Deoarece deformarile sunt cauzate de factori mecanici ele pot fi adesea tratate prin mijloace mecanice.

De exemplu, deformatiile de pozitie ale picioarelor pot fi tratate cu succes prin terapie fizica sau mijloace de contentie.

4) Displaziile sunt defecte morfologice de organizare anormala a celulelor in tesuturi.

Displazia e adesea produsa de o singura gena anormala si se dezvolta de-a lungul embriogenezei

Exemplele includ hemangioamele si displazia tanatoforica (o forma letala de dwarfism).

Mecanismele (originile) anomaliilor congenitale

Secventele sunt tipuri de anomalii derivate dintr-un singur defect structural sau factor mecanic stiut sau presupus. O secventa poate fi gandita ca o cascada de anomalii toate derivand direct sau indirect dintr-un singur defect primar; o secventa poate avea cauze diferite

a.           Un exemplu este sindromul ROBIN care e caracterizat de forma in "U" a despicaturii palatine, mandibula mica si tendinta limbii de a obtura calea aeriana. Eroarea primara a morfogenezei in acest exemplu este un maxilar mic (micrognatia). Aceasta face ca orofaringele sa fie prea mic ca sa contina o limba normala, de aceea limba ramane partial in nasofaringe si impiedica oasele palatine sa poata fuziona. Marimea despicaturii palatine este o problema serioasa la un copil cu maxilar mic, dar despicatura palatina este o consecinta secundara a micrognatiei. Exista multe cauze pentru secventa Robin (sindrom Stickler care este o stare autosomal dominanta, sau trisomia 18), dar multi alti factori pot cauza un maxilar mic la embrion.

b.          Un alt exemplu este afectarea hidroamniosului. Semnele acestei tulburari ale mediului intrauterin de dezvoltare a produsului de conceptie includ hipoplazia pulmonara (care e adesea fatala), deformari de pozitie ale mainilor si picioarelor si facies Potter (o comprimare aparenta a fetei). Poate aparea ca o consecinta a scaderii lichidului amniotic: prin pierderea lichidului amniotic si scaderea productiei lichidului amniotic (prin hipoperfuzie placentara sau anurie fetala).

Defectele de dezvoltare ale primordiilor sunt modele de anomalii rezultate din tulburarea dezvoltarii terenului morfogenic sau a unei parti din acesta.

Defectele asemanatoare ale primordiilor la copii diferiti pot avea cauze diferite. Un exemplu este holoprozencefalia, o serioasa anomalie de dezvoltare a creierului (mezencefalului) care este adesea asociata cu ochi asezati apropiat unul de celalalt, hipoplazia nasului si despicatura mediana a buzelor si palatului. Toate aceste anormalii pot fi urmarea prezentei unui singur defect in mezodermul precordial in a 3-a sau a 4-a saptamana a dezvoltarii embrionare, defect care poate fi indus de cauze diferite.

Sindroamele sunt anomalii in care toate componentele au legatura patologica intre ele.

In genetica clinica termenul de "sindrom" implica o etiologie similara la toti indivizii afectati, desi cauza specifica nu este obligatorie in sindroamele din alte contexte medicale.

Exemple de sindroame genetice includ sindromul Down (cauzat de trisomia cromozomului 21), sindromul alcoolic fetal (cauzat de consumul cronic de alcool al mamei de-a lungul sarcinii) si sindromul Marfan (cauzat de o mostenire dominanta a mutatiei genei fibrinei).

Identificarea sindromului este un scop al evaluarii genetice, deoarece ea va permite realizarea unui sfat genetic corect.

Asocierile sunt tipuri de anomalii care se produc impreuna mai frecvent decat se produc intamplator izolat, dar nu sunt identificate ca secvente, sindroame sau defecte de dezvoltare. Cu alte cuvinte o asociere este o grupare neintamplatoare a doua sau mai multe anomalii congenitale la acelasi copil; o asociere similara poate avea cauze diferite la copii diferiti.

Exemple de asocieri: urechi anormale si anomalii renale,  o singura artera ombilicala si defecte cardiace sau anomalii vertebrale, cu anomalii cardiace si renale.

Cu cat se cunosc mai multe despre patogeneza anomaliilor congenitale, unii copii care prezinta astfel de asocieri, au sansa de a fi reclasificati ca avand un sindrom, o secventa sau un defect de dezvoltare.

Anomaliile minore sunt trasaturi morfologice neobisnuite, daca in prealabil sunt excluse cauze grave medicale sau cosmetice

Exemplele includ alterari dermatoglifice, incretirea anormala a parului capilar, alterari ale formei auriculelor si coaste bifide.

Anomaliile minore sunt importante deoarece ele pot fi semne clinice ale anomaliilor congenitale si permit clasificarea acestora in sindroame specifice. Sindromul Down, sindromul alcoolic fetal si multe alte sindroame sunt recunoscute clinic pe baza semnelor caracteristice ale anomaliilor minore, mai degraba decat pe a celor majore.

Recunoasterea anomaliilor minore este de asemenea importanta deoarece prezenta multiplelor anomalii minore la un copil sugereaza o tulburare generalizata a embriogenezei timpurii. Daca copilul are mai multe anomalii minore , exista o mare probabilitate ca el sa aiba o anomalie congenitala majora asociata

Anumite anomalii minore tind sa fie asociate cu anumite malformatii: absenta parului ondulat la nivel occipital si ochii indepartati (hipertelorism) tind sa fie asociate cu malformatii cerebrale (microcefalia si holoprozencefalia).

TERATOGENEZA SI MUTAGENEZA

Teratogeneza si mutageneza, pot cauza alterari ale structurii si functiei organismului, dar mecanismele prin care ele actioneaza difera. Studiile epidemiologice sunt mijloace importante care evalueaza potentialul teratogen si mutagen in populatia umana.

Factorii teratogeni produc daune prin alterarea dezvoltarii embriologice sau fetale in mod direct sau indirect

Factorii mutageni cauzeaza schimbari in interiorul materialului genetic care pot conduce la mostenirea bolii daca sunt afectate celulele germinale, sau la cancer daca sunt implicate celulele somatice.

TERATOGENEZA

Un agent teratogen este un agent care poate produce o alterare permanenta a structurii sau functiei unui organism, dupa o expunere in viata embrionara sau fetala. Teratogenii includ factori de mediu, medicamente, abuzul de droguri si chimicale.

Teratologia clinica se ocupa cu relatia dintre anomaliile unui copil si expunerea sa teratogenica si cu estimarea riscului de aparitie a anomaliilor la un copil sau la o femeie care a fost expusa la un teratogen. Tratamentul urmat de o femeie insarcinata poate fi considerat, in foarte multe situatii, ca avand un potential teratogen.

Trebuie insa retinut faptul ca nu toti agentii sunt teratogeni absoluti, dar multi agenti pot manifesta acest efect in anumite circumstante. In determinarea riscului teratogen, timpul si conditiile de expunere sunt la fel de importante ca si natura agentului. Orice agent administrat intr-un mod si o doza care sunt toxice la o femeie insarcinata, poate reprezenta un pericol pentru fatul ei. In general, embrionul este foarte sensibil intre a doua si a zecea saptamana dupa conceptie (saptamana 4 - 12 de la ultima menstruatie). In aceasta perioada se diferentiaza si formeaza majoritatea structurilor si organelor. Fiecare structura are o perioada proprie de sensibilitate maxima in acest interval. De aceea, potentialul teratogen al oricarui medicament administrat la o femeie care este apta de a avea copii, va trebui discutat cu ea cand este prescris medicamentul.

Primele doua saptamani dupa conceptie sunt in general considerate a fi o perioada in care produsul de conceptie poate reactiona pozitiv la agresiunea agentului teratogen. In aceasta perioada produsul de conceptie contine doar cateva celule si alterarea acestora este de obicei reparata complet sau in situatii majore produce moartea embrionului.

Mai trebuiesc retinute cateva aspecte legate de studiul clinic al acestor factori:

Exista diferente individuale in susceptibilitatea la teratogeni.

Expunerea la mai multi agenti teratogeni poate avea efecte diferite de cele obtinute cand expunerile sunt individuale: in unele cazuri riscul poate fi substantial mai mare decat suma riscurilor expunerilor individuale.

Expunerile teratogene tind sa produca semne caracteristice in anomalii multiple, mai degraba decat in defectele singulare: recunoasterea majoritatii teratogenilor umani a rezultat din identificarea clinica a anomaliilor congenitale printre copiii femeilor care au fost expuse la acelasi agent de-a lungul sarcinii (rubeola, alcool).

Factorii teratogeni sunt responsabili pentru aproape 10 % din toate anomaliile congenitale.

Factorii interni (ai mamei) cauzeaza alterari ale mediului intrauterin al embrionului sau fatului si se datoresc perturbarii echilibrului metabolic.

Copiii femeilor cu diabet zaharat insulino-dependent au un risc de 2-3 ori mai mare pentru anomalii congenitale decat al populatiei generale. Majoritatea malformatiilor comune, intre copiii mamelor diabetice, sunt bolile congenitale cardiace (2-3 %) si defectele de tub neural (1-2 %). Multe alte anomalii congenitale cum ar fi displazia distala si hipoplazia proximala femurala sunt rare, dar ele se produc mult mai adesea la copiii mamelor diabetice decat la alti copii. O parte din aceste anomalii congenitale pot fi detectate prenatal prin examinarea cu ultrasunete Doppler, ecografie fetala sau masurarea concentratiei a fetoptoteinei in sangele matern sau lichidul amniotic. Diagnosticul prenatal trebuie sa fie facut la toate femeile cu diabet zaharat insulino- dependent insarcinate, dispensarizarea acestor gravide trebuind sa se faca din primele saptamini ale sarcinii.

Copiii femeilor cu fenitcetonurie, care nu sunt tratate de-a lungul sarcinii, aproape sigur se nasc cu retardare mintala, microcefalie si alte anomalii. Chiar si copiii care nu sunt fenilcetonurici pot fi afectati in dezvoltarea intrauterina de hiperfenilalaninemia materna.

Copiii femeilor cu endocrinopatii sigure (tumori secretante de androgen) au un risc crescut de a se naste cu anomalii rezultate in urma unor expuneri hormonale patologice.

Femeile insarcinate care prezinta lupus sistemic eritematos au un risc crescut pentru defecte de conducere cardiaca, care pot fi tranzitorii sau permanente si care pot cauza moartea produsului de conceptie.

Factorii externi

Agentii infectiosi pot afecta embrionul sau fatul transplacentar.

a.           Sifilisul poate cauza infectie congenitala prezenta la nastere sau precoce in copilarie. Poate produce moarte intrauterina sau o varietate de leziuni cutanate, rinita, hepatosplenomegalie, meningoencefalita, osteocondrita.

b.          Toxoplasmoza congenitala (Toxoplasma Gondii) poate fi asimptomatica sau prezenta cu o varietate de semne clinice. Copiii afectati sever pot prezenta corioretinita, hidrocefalie sau microcefalie, calcificari intracraniene si retardare mintala.

c.           Rubeola, ca embriopatie, produce retardare in crestere, hepatosplenomegalie, purpura, icter, microcefalie, cataracta, surditate, boala cardiaca congenitala si retardare mintala.

d.          Infectia congenitala cu citomegalovirus poate produce retard in dezvoltare, hepatosplenomegalie, anemie hemolitica, purpura, icter, calcificare intracraniana si microcefalie.

e.           Infectia intrauterina cu varicela este rara, dar poate fi extrem de severa. Manifestarile includ leziuni cutanate sau cicatrici si alte deteriorari (defecte de scurtare a membrelor, atrofie corticala).

f.            Virusul imunodeficientei umane congenitale (HIV) conduce la aparitia sida si moarte prematura in copilarie. Microcefalia si evolutia nefavorabila pot aparea de asemenea.

g.          Infectia cu Parvovirus la fat poate produce anemie severa, hidrops si moarte

Radiatia ionizanta produce dezordini la nivelul ADN-ului si poate afecta dezvoltarea embrionului.

a.           Intrauterin, expunerea la o doza mare de radiatie ionizanta (adesea cea utilizata pentru radioterapia cancerului) poate produce microcefalie si retard mintal. Metodele de diagnostic radiologic in sarcina, sunt rar asociate cu doze de radiatii care sa prezinte un risc substantial pentru embrion sau fat, dar ele trebuie evitate pe cat posibil.

b.          Iodul radioactiv folosit in investigatii paraclinice este concentrat in glanda tiroida a fatului dupa a 13-a saptamana a sarcinii si poate produce cretinism.

Agentii poluanti din mediu si substantele chimice industriale trebuiesc supravegeae cu atentie in cazul gravidelor.

Au fost demonstrati sigur teratogeni la om 2 agenti chimici

a.           Intoxicare materna in sarcina cu mancare contaminata cu metil mercur produce afectarea sistemului nervos central. Poate produce ataxie, slabiciune si paralizie cerebrala.

b.          Ingestia materna a unei cantitati mari de difenil policlorinat (PCBs) in sarcina produce retard in cresterea fetala, hiperpigmentatie difuza si dentitie imatura.

Urmatorii agenti externi sunt suspectati ca fiind teratogeni la oameni:

a.           Hipertermia, indiferent de cauza, daca produce o crestere prelungita a temperaturii corpului matern peste nivelul normal (40⁰ C). Valorile acestea sunt atinse in mod obisnuit prin reactia febrila din diverse imbolnaviri, dar pot aparea si printr-o folosire exagerata a saunelor .

b.          Expunerea materna la o cantitate mare de plumb in sarcina a fost asociata cu o afectare a sistemului nervos central la produsul de conceptie. Oricum, studiile disponibile nu permit o separare clara a efectelor expunerii pre sau post natale.

Abuzul de droguri nu numai ca poate afecta starea de sanatate a mamei, dar poate interfera de asemenea cu dezvoltarea embrionului sau fatului.

a.           Agenti sigur teratogeni

Alcoolul. Sindromul alcoolic fetal apare la copiii femeilor cu alcolism cronic sever in sarcina. Mamele copiilor cu sindrom alcoolic fetal, in mod obisnuit, beau adesea mult mai mult decat 85 g alcool absolut zilnic, echivalentul a peste 6 beri, 6 pahare cu vin sau 6 coktail-uri zilnic. Caracteristicile sindromului alcoolic fetal sunt: deficit in crestere, retardare mintala, surditate, tulburari comportamentale si facies tipic. Faciesul este caracterizat prin fante palpebrale inguste, mijlocul fetei hipoplastic, privire lunga si blanda. Boala cardiaca congenitala si anomaliile structurale craniene sunt obisnuite. Cantitati mici de alcool baute de mama in sarcina au fost asociate cu perturbari mai putin severe ale cresterii, performantei intelectuale si comportamentului la copii. Nu a fost stabilit nici un nivel de siguranta pentru bautura la mamele insarcinate.

Cocaina. Folosirea de catre mame a cocainei in sarcina a fost asociata cu dezlipirea de placenta si producerea de rupturi vasculare la fat.

Abuzul matern de solventi organici cum ar fi: toluenul inhalat, poate cauza afectarea creierului fetal.

b. Probabil teratogene: drogurile excitante cum sunt marijuana, heroina, L.S.D., cofeina (in cantitate mica de cafea, ceai sau bauturi slabe).

Medicamentele

1. Tratamentul matern precoce in sarcina cu anumite medicamente chiar si in doze uzuale terapeutice, este o cauza sigura de anomalii congenitale la om.

-Thalidomida administrata in trimestrul I de sarcina poate produce focomelie, malformatii faciale si alte anomalii congenitale.

-Aminopterina si alte medicamente citotoxice ucid rapid celulele de crestere la fat si cauzeaza deficiente in crestere si o varietate de alte anomalii.

-O crestere a ratei anomaliilor congenitale este observata intre copiii femeilor epileptice tratate medicamentos cu anticonvulsivante in timpul sarcinii . Acest risc crescut al anomaliilor congenitale este cauzat de epilepsia mamei, de efectul teratogen al medicamentelor sau de anumite combinatii uneori nesigure. In general, terapia cu mai multe anticonvulsivante este asociata cu un risc mai crescut decat terapia cu un singur anticonvulsivant. Drogurile care au fost considerate ca avand efecte teratogene, dupa folosirea ca anticonvulsivante, includ: Fenitoinul, Trimetadiona, Parametadiona, Carbamazepinul, Fenobarbitalul si Acidul Valproic.

q           Tratamentul mamei cu Acid Valproic in sarcina a fost asociat cu un risc de aproximativ 2 % pentru defecte de tub neural la copil. Riscul pentru defecte de tub neural poate fi de asemenea intr-o oarecare masura crescut intre copiii femeilor tratate cu Carbamazepin in sarcina. Riscul de a avea un copil cu defect de tub neural poate fi scazut la o femeie care a luat Acid Valproic sau Carbamazepin daca, de asemenea, a luat suplimentar Acid Folic inainte de conceptie si in primele doua luni de sarcina. Diagnosticul prenatal al defectelor de tub neural va trebui efectuat la femeile care au fost tratate cu Acid Valproic sau Carbamazepin la inceputul sarcinii.

- Folosirea hormonilor androgeni de catre mama in timpul sarcinii poate produce virilizarea organelor genitale externe ale fetitelor. Fiicele femeilor tratate cu Dietilstilbestrol (DES) la inceputul sarcinii, prezinta adesea anomalii ale epiteliului vaginal si cervixului si au un risc foarte mare pentru adenocarcinoame ale vaginului sau colului.

-Tratarea mamei cu litiu la inceputul sarcinii a fost asociata cu o crestere a frecventei anomaliei cardiace Ebstein la mostenitori (o malformatie a valvei tricuspide).

-Anomaliile sistemului nervos central, malformatiile oculare, hipoplazia fetei apar la copiii femeilor tratate cu Warfarina in sarcina.

-Izotretinoinul si Etetrinatul, echivalenti ai vitaminei A, pot cauza malformatii craniofaciale, ale creierului, cardiace si altele.

2. Tratamentul mamei cu urmatoarele medicamente este probabil, dar nu dovedit a fi teratogen: Penicilamina, Chinina, Retinol (vitamina A) in doze foarte mari peste 25.000 u.i./zi.

Tratarea mamei cu alte medicamente mai tarziu in sarcina, nu cauzeaza malformatii, dar poate avea efecte adverse serioase la copii.

- La femeile tratate cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ACE) (Captopril, Enalapril) tarziu in sarcina apare cu o frecventa foarte ridicata oligohidramniosul, afectarea renala fetala si moartea fetala sau neonatala .

-Tratamentul mamei cu Tetracicline in al II-lea sau al III-lea trimestru al sarcinii produce adesea schimbarea culorii dintilor la copil.

-O frecventa foarte crescuta a atreziei intestinale apare in sarcina gemelara in care albastrul de metil a fost instilat in lichidul amniotic in timpul amniocentezei.

-Tratamentul mamei cu Indometacin tarziu in sarcina poate fi asociat cu dezvoltarea anuriei fetale, oligohidroamniosului, inchiderea prematura a ductului arterial si probleme ulterioare in adaptarea perinatala.

Anumite medicamente care sunt folosite obisnuit in sarcina au fost demonstrate ca nu sunt teratogene daca sunt administrate in doze conventionale umane: Metronidazol, Aspirina, Contraceptivele orale si spermicidele vaginale.

MUTAGENEZA

Un agent mutagen este un agent care altereaza secventa ADN sau cromozomii.

In timp ce agentii teratogeni actioneaza numai in perioada embriogenezei sau dezvoltarii fetale, agentii mutageni pot actiona in orice moment al vietii. Astfel, mutatiile pot aparea pe gamet, zigot, embrion, fat, la copil sau adult. In timp ce agentii teratogeni afecteaza dezvoltarea unui tesut, organe sau structuri, in mutatie este afectata o singura celula. Daca aceasta celula este un gamet, mutatia poate fi transmisa la generatiile urmatoare. Daca o singura celula a embrionului tanar sufera o mutatie, mai multe tesuturi ale embrionului vor fi afectate (chiar si celulele germinale); in schimb daca mutatia survine mai tarziu, numai celulele derivate din diviziunea celulei mutante vor purta mutatia (clone de celule normale / clone de celule mutante).

Factori mutageni externi

Radiatiile si un numar foarte mare de agenti chimici produc mutatii la bacterii, musculita de otet, soarece si culturi celulare la om sau animale (exemplu: urethanul, ciclofosfamida, dioxina).

Un rol important il joaca mutatiile celulelor somatice in dezvoltarea unor neoplazii, cand insa este foarte dificil sa se stabileasca legatura dintre aceste mutatii si procesul cariokinetic.

Nu exista dovezi care sa demonstreze ca agentii chimici induc totdeauna mutatii care se transmit genetic la om. Acest lucru se poate explica prin existenta proceselor reparatorii ale ADN-ului, prin faptul ca cea mai mare parte a mutatiilor sunt recesive si deoarece rata mutatiilor noi intr-o populatie este mult mai mica de 1 %.

Din punct de vedere practic, nu exista dovezi care sa demonstreze ca expunerea parintilor (inainte de conceptie) la agenti mutageni externi ar creste substantial riscul anomaliilor congenitale in randul urmasilor.